关于手性磷酸催化的不对称Pictet–Spengler环化反应的机理和立体选择性的研究进展

《Molecular Catalysis》：Insights into the mechanism and stereoselectivity of chiral phosphoric acid?catalyzed asymmetric Pictet–Spengler cyclization

采用密度泛函理论计算，揭示了手性磷酸酸（CPA）催化不对称Pictet-Spengler环化反应的机理与立体选择性控制机制。通过分析非共价相互作用及能量分解分析，确定了最优反应路径，并验证了计算结果与实验观测（ee值99%）高度吻合，为后续催化剂设计提供了理论依据。

　　

作者列表：董谢（Dong Xie）、张海荣（Hai-Rong Zhang）、何新婷（Xin-Ting He）、吴凯（Kai Wu）、邱浩（Hao Qiu）、张哲瑞（Zhe-Rui Zhang）、乔宇浩（Yu-Hao Qiao）、余秦伟（Qinwei Yu）、周盼盼（Pan-Pan Zhou）

单位：甘肃省天然产物化学国家重点实验室、甘肃省有色金属化学与资源利用重点实验室、兰州大学化学与化学工程学院，中国兰州天水南路222号，邮编730000

摘要

本文采用密度泛函理论（DFT）计算方法，阐明了手性磷酸（CPA）催化的不对称Pictet-Spengler环化反应的催化机制及立体选择性控制机制。计算结果表明，CPA催化剂首先促进N-芳基吲哚衍生物与m-氰基苯甲醛之间的脱水缩合反应，生成亚胺离子中间体，该中间体随后与吲哚环发生分子内亲电取代反应，最终生成目标产物。研究者系统地探讨并比较了四种可能的反应路径，确定了生成主要产物的最佳途径以及生成次要对映体的竞争途径。通过QTAIM和IGMH分析研究了非共价相互作用（尤其是氢键作用）的作用机制，并通过EDA分析揭示了高立体选择性的起源。计算得到的对映体选择性（ee值）为99%，与实验结果高度吻合。本研究为CPA催化的不对称Pictet-Spengler环化反应提供了宝贵的机制见解，有望指导未来相关立体选择性转化的设计。

引言

β-咔啉类生物碱是一类含有氮原子的杂环化合物，在天然产物和传统药物中广泛存在[[1], [2], [3]]。近年来，由于其显著的抗肿瘤、抗病毒和神经药理活性，人们对其高效合成方法的研究兴趣日益增加[[4], [5], [6], [7], [8], [9]]。在现有的合成方法中，Pictet-Spengler反应是构建四氢异喹啉和β-咔啉骨架的关键方法[[10], [11], [12]]。该反应通常涉及β-芳基乙胺与羰基化合物的酸催化缩合，随后发生分子内环化[[13,14]]。一个多世纪以来，该反应通过过渡金属催化、卤键活化及不对称变体等多种方式得到了广泛改进和扩展，从而扩展了其在天然产物合成和药物化学中的应用范围。

不对称有机催化技术的发展彻底改变了有机合成中的立体控制能力，使得无需使用手性辅助试剂或金属催化剂即可高效获得对映体富集的化合物[[17], [18], [19], [20], [21], [22]]。特别是手性磷酸（CPA）作为一种强效且多功能的布伦斯特酸催化剂，能够通过明确的氢键网络激活底物，并提供手性环境以实现立体选择性诱导[[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]]。CPA在包括不对称Pictet-Spengler环化在内的多种转化中的成功应用，使其成为立体选择性合成氮杂环化合物的理想催化剂[[36], [37], [38], [39], [40], [41]]。

2021年，Kwon等人报道了一种由手性磷酸（CPA9）催化的Pictet-Spengler反应，该反应以N-芳基吲哚衍生物（R1）和m-氰基苯甲醛（R2）为原料，高产率（98%）和高对映体选择性（ee值>99%）地生成具有中心手性和轴手性的N-芳基四氢β-咔啉衍生物（见图1）。尽管实验结果令人印象深刻，但CPA催化剂如何调控反应路径及立体选择性（尤其是轴手性与中心手性之间的相互作用）的详细机制仍不清楚。这些认识对于合理设计催化剂及扩展相关转化方法至关重要[[43], [44], [45], [46], [47], [48]]。因此，本研究利用密度泛函理论（DFT）阐明了整个催化循环，确定了立体选择性的起源，并评估了非共价相互作用在Kwon等人报道的CPA催化的不对称Pictet-Spengler环化反应中的作用。通过多种竞争路径的比较分析、量子分子原子理论（QTAIM）、基于Hirshfeld分配的独立梯度模型（IGMH）以及能量分解分析（EDA），我们旨在提供一个综合的机制框架，将计算结果与实验观察结果联系起来，为未来使用手性布伦斯特酸催化剂的不对称合成提供指导。

计算细节

所有反应物、复合物、中间体、过渡态和产物的几何结构优化均采用M06-2X泛函和6-31G(d,p)基组进行[[72], [73], [74], [75], [76], [77]]，并考虑了Grimme色散校正（GD3）[[85], [86], [87]]。振动频率分析也在相同水平上进行，以确认各稳态的性质（极小值的虚部为零，极大值的虚部为一个）

底物的反应性分析

为深入了解反应机理，我们首先使用CDFT评估了底物（R1和R2）的亲电性和亲核性，结果总结在表1中。由于R1中的C-N手性轴存在两种可能的构型（R1(S)和R1(R)），这两种构型的全局亲核性指数均为3.50 eV，远高于其他构型

结论

本研究通过全面的密度泛函理论（DFT）分析，阐明了手性磷酸CPA9催化的不对称Pictet-Spengler环化反应的机理及立体选择性。该反应通过四种竞争路径进行，这些路径的区别在于C-N手性轴的构型

CRediT作者贡献声明

董谢（Dong Xie）：负责撰写初稿、软件开发、实验研究、数据分析及数据整理。 张海荣（Hai-Rong Zhang）：负责撰写初稿、数据可视化、结果验证、实验研究及数据整理。 何新婷（Xin-Ting He）：负责数据可视化、实验研究、数据分析及数据整理。 吴凯（Kai Wu）：负责数据可视化、数据分析及数据整理。 邱浩（Hao Qiu）：负责数据可视化、数据分析及数据整理。 张哲瑞（Zhe-Rui Zhang）：负责数据分析及数据整理。 乔宇浩（Yu-Hao Qiao）：负责数据可视化、数据分析及数据整理。 余秦伟（Qinwei Yu）：...

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到了甘肃省科学技术专员专项项目的资助（项目编号：24CXGA026）。