《Molecular Immunology》：Therapeutic applications of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell secretome in chronic inflammatory diseases and cancer: A recent update
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本综述系统阐述了人脐带来源间充质干细胞（hUC-MSC）分泌组作为新型无细胞疗法的巨大潜力。文章重点聚焦其富含的细胞因子、生长因子及细胞外囊泡（EVs，尤其是外泌体）在调节关键信号通路（如PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、JAK/STAT）中的核心作用，揭示了其在癌症（如结直肠癌、乳腺癌）、炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）及神经退行性疾病中的多重治疗机制，包括抗炎、免疫调节、抑制上皮-间质转化（EMT）及促进组织修复，为开发下一代再生医学策略提供了重要见解。
人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）及其分泌组
人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）是一类主要从脐带华通氏胶中分离出来的多能基质细胞。与骨髓或脂肪来源的MSC相比，hUC-MSC具有免疫原性低、易于获取、增殖能力强等优势。其治疗潜力主要并非通过细胞直接分化实现，而是通过旁分泌机制，即释放其分泌组来发挥作用。
hUC-MSC分泌组是一个复杂的生物活性分子库，包含可溶性成分和囊泡成分。可溶性成分包括细胞因子（如IL-10, TGF-β）、趋化因子（如IL-8, MCP-1）、生长因子（如VEGF, FGF）等。囊泡成分则主要为细胞外囊泡（EVs），尤其是外泌体（exosomes），它们作为纳米级载体，富含蛋白质、脂质、核酸（如微小RNA/miRNA）等，是细胞间通信的关键媒介。研究表明，hUC-MSC的分泌组在生物活性分子的多样性和浓度上往往优于其他来源的MSC，显示出更强大的治疗潜力。
hUC-MSC分泌组的治疗机制
抗炎与免疫调节作用
hUC-MSC分泌组通过协同释放多种生物活性因子，有效抑制过度免疫激活，促进炎症消退和组织修复。其核心作用包括：
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促进M2型巨噬细胞极化：通过上调IL-10、IL-4和TGF-β等抗炎因子，同时降低TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子水平。
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调节T细胞反应：诱导T细胞凋亡或向调节性T细胞（Treg）方向重编程，恢复Th17/Treg平衡。
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细胞外囊泡的关键作用：hUC-MSC来源的外泌体中携带的miRNA（如miR-21, miR-146a）可通过抑制TLR/NF-κB等信号通路，间接驱动巨噬细胞向M2型转化，从而减轻炎症。
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生长因子的贡献：HGF、VEGF等生长因子可激活PI3K/AKT、ERK等通路，增强细胞存活，稳定内皮功能，限制炎症损伤。
抗肿瘤作用
hUC-MSC分泌组在肿瘤治疗中展现出前景，其作用具有背景依赖性，但总体上可通过多种机制抑制肿瘤进展：
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诱导凋亡与抑制增殖：分泌DKK-1、TRAIL等分子，或通过外泌体递送miR-145-5p、miR-34a-5p等肿瘤抑制性miRNA，靶向抑制PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、JAK/STAT等关键致癌通路。
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抑制上皮-间质转化（EMT）与转移：例如，通过miR-3940-5p下调ITGA6和TGF-β表达，从而抑制EMT过程。
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调节肿瘤微环境（TME）：抑制肿瘤血管生成，限制癌症相关成纤维细胞（CAF）的活化，并增强CD8+T细胞的免疫监视功能。
需要指出的是，hUC-MSC分泌组在肿瘤中的作用具有“双刃剑”特性，在某些微环境条件下可能促进肿瘤进展，这与其具体组分、剂量及肿瘤类型密切相关。
hUC-MSC分泌组在癌症中的应用
研究表明，hUC-MSC分泌组，特别是其外泌体，在多种癌症模型中显示出治疗潜力：
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子宫内膜癌：外泌体携带的miR-302a可通过抑制Cyclin D1和AKT信号通路，抑制癌细胞增殖和迁移。
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结直肠癌（CRC）：外泌体来源的miR-3940-5p和miR-486-5p可分别通过靶向ITGA6/TGF-β和PIK3R1，抑制EMT、肿瘤干性及糖酵解。
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乳腺癌：分泌组可通过下调miR-16和VEGF表达，抑制肿瘤血管生成。
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肝癌（HCC）：外泌体miR-451a通过靶向ADAM10抑制EMT，并增强对紫杉醇的敏感性。
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卵巢癌：外泌体miR-146a和miR-18a-5p可通过靶向LAMC2和抑制PI3K/Akt通路，逆转对多西他赛和紫杉烷类的化疗耐药。
hUC-MSC分泌组在炎症性疾病中的应用
炎症性肠病（IBD）
在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）模型中，hUC-MSC分泌组展现出良好的治疗效果：
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缓解炎症：外泌体可通过递送miR-23b-3p激活Nrf2通路抑制细胞铁死亡，或通过miR-378a-5p抑制NLRP3炎症小体活化，减少IL-1β、IL-18等促炎因子释放。
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促进黏膜修复：外泌体富含的let-7家族miRNA和miR-100-5p可通过抑制DKK1等负调控因子，激活Wnt/β-catenin信号通路，促进上皮细胞增殖和黏膜愈合。
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免疫调节：通过TSG-6等分子调节Th2和Th17免疫反应，维持肠道免疫稳态。
类风湿关节炎（RA）
在胶原诱导性关节炎（CIA）模型中，hUC-MSC分泌组能有效缓解关节炎症和软骨破坏：
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免疫平衡：分泌的IL-10、PGE2、TGF-β等能抑制促炎细胞因子，促进Treg分化，恢复Treg/Th17平衡。
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保护关节：外泌体中的miR-140-3p可抑制滑膜成纤维细胞的增殖和迁移。同时，分泌组中的生长因子和miRNA能增强软骨细胞存活，刺激细胞外基质（ECM）合成。
神经退行性疾病
hUC-MSC分泌组因其神经营养和抗炎特性，在神经系统疾病中具有应用价值：
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多发性硬化（MS）：hUC-MSC分泌更高水平的GDNF、NT-3、NGF等神经营养因子，促进髓鞘再生和神经发生。
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帕金森病（PD）：分泌的GDNF、BDNF能保护多巴胺能神经元，而TGF-β、IL-10等能抑制神经炎症。
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阿尔茨海默病（AD）：外泌体可通过其携带的miRNA靶向TLR4/NF-κB轴，促进小胶质细胞向抗炎的M2型极化，减少Aβ斑块沉积，改善认知功能。
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脑出血（ICH）：外泌体可抑制TLR4/NF-κB信号通路，减轻神经炎症和血脑屏障损伤。
挑战与增强策略
尽管前景广阔，hUC-MSC分泌组的临床应用仍面临挑战，包括分泌组成分的标准化、大规模生产的稳定性、储存运输以及监管审批等问题。
为增强其治疗潜力，研究者开发了多种预处理策略：
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低氧预处理：模拟体内缺血缺氧环境，可上调HIF-1α通路，增强VEGF等促血管生成和促存活因子的分泌。
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炎症因子预处理：用IFN-γ、TNF-α等细胞因子刺激hUC-MSC，可显著提升其免疫调节相关分子（如IDO、PGE2）的分泌水平。
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3D培养：与传统2D培养相比，3D培养（如球体培养）能更好地模拟体内微环境，提高分泌组的总量和生物活性。
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药物预处理：使用氯唑沙宗、雷帕霉素等药物也可调节分泌组的成分。
未来展望
未来，通过结合多组学分析、基因工程、生物材料载体（如水凝胶）和生物反应器技术，有望实现hUC-MSC分泌组的精准调控和规模化生产。将其与现有疗法联用，可能产生协同效应。最终，克服标准化、生产和监管方面的障碍，将使hUC-MSC分泌组成为一种变革性的无细胞治疗平台，广泛应用于慢性炎症性疾病、癌症和退行性疾病的治疗。
