《Neoplasia》：Multi-omics profiling reveals microenvironmental remodeling as a key driver of house dust mite-induced lung cancer progression
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本研究针对慢性尘螨暴露与肺癌发展的关联机制这一空白，通过多组学分析发现，尘螨虽不直接诱发基因突变，却能显著重塑肺微环境，诱导免疫抑制并加速肺癌进展。研究人员利用原位肺癌小鼠模型，结合全基因组、转录组和表观基因组测序，证实尘螨通过IL-17A信号通路驱动髓系细胞富集、淋巴细胞功能抑制及代谢重编程，为环境因素促癌提供了新见解，对肺癌防治具有重要启示。
在我们生活的室内环境中，尘螨是一种无处不在的过敏原，长期接触会引发过敏性哮喘等慢性呼吸道疾病。然而，这种常见的环境暴露是否会促进肺癌的发生发展，却是一个长期悬而未决的科学问题。慢性炎症已被公认为癌症的“助推器”，但尘螨作为特异性过敏原，其与肺癌之间的直接因果关联及内在机制仍不明确。传统观点认为，环境致癌物主要通过直接损伤DNA、诱发基因突变来驱动肿瘤发生。但尘螨是否也遵循这一经典模式？抑或通过重塑肿瘤赖以生存的“土壤”——肿瘤微环境，间接助长癌症？这成为了研究人员亟待破解的谜题。
为了回答这些问题，由Shams Al-Azzam等领衔的研究团队在《Neoplasia》上发表了最新成果。他们独辟蹊径，不再局限于尘螨的致突变性研究，而是采用多组学整合分析策略，深入探究了慢性尘螨暴露对肺微环境的全方位影响。研究人员构建了小鼠原位肺癌模型，模拟人类长期接触尘螨的生理状态。在停止尘螨暴露后再植入肺癌细胞，巧妙地将研究焦点集中于尘螨预暴露所诱导的持续性肺微环境改变对肿瘤进展的影响，而非过敏反应本身。
研究结果出人意料：尽管尘螨在体外实验中并未显示出直接的致突变能力，但在动物体内，它却能显著加速肺癌的生长。这种促癌效应并非源于肿瘤细胞自身的基因突变增加，而是源于尘螨对肺内免疫环境的“改造”。通过高通量测序技术，研究人员绘制了尘螨暴露后肺组织和肿瘤的基因表达谱和DNA甲基化谱，发现正常肺组织对尘螨的反应是剧烈的炎症激活状态，涉及IL-1/inflammasome和IL-17信号通路的显著上调；但肿瘤内部却呈现出另一番景象：T细胞应答、抗原呈递等关键抗肿瘤免疫通路被广泛抑制，免疫微环境向髓系细胞富集、淋巴细胞功能受损的免疫抑制状态倾斜。
进一步机制探究揭示了IL-17A的核心地位：在IL-17A基因敲除小鼠中，尘螨的促癌效应被完全消除，而IL-1β敲除则无此效果，明确了IL-17A是尘螨驱动肺癌进展不可或缺的关键因子。表观遗传学分析则显示，尘螨在正常肺组织中能引起广泛的启动子区DNA甲基化改变，且这些变化与基因表达水平密切相关；但在肿瘤组织中，这种甲基化-表达的关联性被削弱，提示肿瘤细胞可能已经建立了相对固化的表观遗传程序。
主要技术方法
本研究综合运用了多种关键技术：通过小鼠原位肺癌模型进行体内功能验证；采用全基因组测序评估突变负荷和特征；利用RNA测序进行转录组分析和免疫细胞反卷积分析；通过DNA甲基化芯片进行表观基因组分析；使用基因敲除小鼠明确关键因子功能。小鼠肺组织样本用于上述分析。
慢性HDM暴露加速肺 carcinoma 进展
研究人员发现，与对照组相比，接受尘螨预处理的小鼠肺部肿瘤生长更快，肿瘤负荷更重。通过活体成像和组织学分析均证实，尘螨暴露显著增加了肿瘤的多发性和总面积。
HDM在体外对肺上皮细胞系无致突变作用
在BEAS-2B人肺上皮细胞和LLC鼠肺癌细胞中，即使使用达到半数抑制浓度的尘螨处理，也未能检测到突变负荷的显著增加，表明在细胞水平上，尘螨并不直接损伤DNA引发突变。
体内实验中HDM暴露不增加突变发生
在动物模型中得到一致结果：尘螨暴露组的正常肺组织和肿瘤组织中的突变负荷与对照组无统计学差异，突变特征谱也高度相似，进一步支持尘螨并非通过直接致突变机制促癌。
HDM暴露改变肿瘤和正常肺组织中的基因表达
转录组分析揭示，尘螨在正常肺组织中引起1,390个基因表达差异，其中1,004个上调；在肿瘤组织中引起599个基因差异表达，其中449个上调。正常肺组织对尘螨的反应更为剧烈，显示出更强的转录可塑性。
HDM暴露在正常肺组织和肿瘤中诱导不同的白细胞介素基因特征
正常肺组织中，尘螨上调了包括IL1B、IL33在内的多个白细胞介素相关基因；而在肿瘤中，IL1B等促炎因子反而下调，表明白细胞介素信号在肿瘤微环境中被重编程。
HDM暴露增强正常肺组织中的T细胞反应但在肿瘤中抑制该反应
正常肺组织中，尘螨广泛激活了Th1、Th2和Th17相关的T细胞应答；相反，在肿瘤内部，这些T细胞应答通路被普遍抑制，特别是Th1相关的趋化因子和转录因子显著下调。
HDM暴露重塑肿瘤微环境
免疫细胞反卷积分析显示，尘螨暴露导致肿瘤中自然杀伤细胞和CD8+T细胞评分显著降低，而髓系细胞增加，塑造了有利于肿瘤免疫逃逸的微环境。
HDM暴露驱动正常肺组织和肿瘤中不同的免疫和代谢通路
通路富集分析表明，尘螨在正常肺组织中强烈激活先天和适应性免疫通路，而在肿瘤中则抑制T细胞相关通路，同时引起氧化磷酸化等代谢通路的改变。
HDM在正常肺中诱导广泛的启动子高甲基化但在肿瘤中表观遗传效应有限
DNA甲基化分析显示，尘螨在正常肺组织引起大量启动子区甲基化改变，且这些变化与基因表达负相关；但在肿瘤中，甲基化变化较少，表观遗传调控作用减弱。
正常肺中免疫基因表达的表观遗传控制得以保留但在肿瘤中丢失
整合分析发现，正常肺组织中有20个基因的甲基化与表达呈显著负相关，包括CCL9、TREM2等免疫基因；而肿瘤组织中无此类基因，表明肿瘤中表观遗传调控机制受损。
HDM驱动的肺肿瘤促进需要IL-17A而非IL-1B
功能实验证实，IL-17A基因敲除完全阻断了尘螨的促癌效应，而IL-1B敲除无此作用，明确了IL-17A信号通路在尘螨促癌中的核心地位。
综上所述，本研究通过多组学整合分析，系统阐明了慢性尘螨暴露通过微环境重塑促进肺癌进展的新机制。研究打破了环境因素主要依靠致突变性促癌的传统认知，揭示了尘螨作为一种常见过敏原，可通过诱导IL-17A依赖性免疫微环境重编程，在不增加突变负荷的情况下加速肿瘤发展。这一发现不仅为理解环境因素与肿瘤发生的复杂关系提供了新视角，也为靶向肿瘤微环境的治疗策略提供了新的潜在靶点，特别是IL-17A信号通路可能成为环境相关肺癌防治的新突破口。研究强调了在肺癌防控中考虑环境暴露因素的重要性，为未来开发针对特定环境暴露人群的精准预防和干预措施奠定了理论基础。
