《Neurobiology of Learning and Memory》：Performing a motor action enhances associative learning in the absence of choice
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本研究针对记忆再巩固过程中TrkB信号通路的作用机制，通过行为学实验结合转录组学分析，发现ANA-12在记忆激活后6小时内给药可特异性破坏新物体识别记忆的再巩固，并揭示其通过调控海马神经炎症、神经递质代谢及突触可塑性相关通路介导该过程，为记忆修饰的临床干预提供了新靶点。
记忆是人类认知功能的基石，而记忆的稳定性并非一成不变。当记忆被提取时，会进入一个名为"再巩固"的敏感窗口期，此时记忆可由不稳定状态重新稳定。这一过程犹如将档案取出修订后再归档，若在窗口期内施加干预，可能改变甚至抹除原始记忆。近年来，靶向记忆再巩固已成为治疗创伤后应激障碍、药物成瘾等记忆相关疾病的新策略。其中，脑源性神经营养因子（BDNF）及其高亲和力受体TrkB介导的信号通路在记忆形成中发挥关键作用，但其在记忆再巩固中的具体机制尚不明确。
为探究这一问题，中南大学湘雅二医院团队在《Neurobiology of Learning and Memory》发表研究，采用TrkB受体拮抗剂ANA-12干预小鼠新物体识别（NOR）任务中的记忆再巩固过程。研究发现，在记忆激活后立即腹腔注射ANA-12（1.0 mg/kg）可显著降低小鼠对新物体的辨别指数，而延迟6小时给药或未进行记忆激活时给药则不影响记忆表现。这表明ANA-12特异性破坏了记忆再巩固，且该作用具有严格的时间依赖性。
研究通过RNA测序技术分析ANA-12对海马转录组的影响，发现426个差异表达基因（347个上调，79个下调）。功能富集分析显示这些基因主要富集于干扰素信号通路、Toll样受体通路等神经炎症相关通路，以及胆碱能突触、嘌呤代谢等神经递质调控通路。进一步分析发现，ANA-12上调了IRF7等6个转录因子表达，通过转录调控网络影响320个下游靶基因，从而在多维度干扰记忆再巩固的分子基础。
关键技术方法
研究整合行为学检测与多组学分析：通过新物体识别行为范式评估记忆再巩固；采用腹腔注射ANA-12进行药理干预；利用RNA测序技术获取海马转录组数据；通过GO、KEGG、WikiPathways数据库进行通路富集分析；运用GSEA识别关键信号通路；基于OECloud工具构建转录调控网络。实验使用78只ICR小鼠，随机分组进行双盲测试。
3.1. ANA-12在记忆激活后立即给药损害NOR任务中的记忆表现
通过三组对照实验发现，仅1.0 mg/kg剂量组在记忆激活后立即给药可使小鼠辨别指数降至随机水平，且不影响运动探索能力，证明ANA-12对记忆再巩固的特异性抑制作用。
3.2. 延迟6小时给药不影响记忆表现
记忆激活6小时后注射ANA-12未引起辨别指数变化，证实记忆再巩固存在6小时敏感窗口，超出该窗口则记忆进入稳定状态。
3.3. 无记忆激活时给药不影响记忆保持
在样本阶段24小时后单独给药（省略再激活阶段），ANA-12未破坏记忆 retention，排除其对记忆检索或储存的直接影响。
3.4.-3.6. ANA-12调控海马转录组功能网络
转录组分析显示ANA-12显著改变海马基因表达谱。上调基因主要富集于I型干扰素信号、JAK-STAT通路等炎症相关通路；下调基因涉及乙酰胆碱合成、谷氨酸能突触传递等神经递质通路。GSEA分析进一步揭示其对长时程增强（LTP）、磷脂酰肌醇信号系统的调控作用。此外，IRF7等转录因子表达变化通过调控下游靶基因形成级联反应网络。
本研究首次系统阐明ANA-12通过扰乱海马多维度分子网络破坏记忆再巩固的机制。其不仅证实TrkB信号在记忆再巩固中的核心地位，更揭示神经炎症与神经递质系统的交叉对话在记忆调控中的作用。发现的6小时干预窗口为临床记忆干预提供时间框架，而鉴定的转录调控网络则为开发精准记忆修饰疗法提供新靶点。未来需通过基因敲除、通路抑制剂等手段验证关键分子功能，并探索不同记忆类型中该机制的普适性。
