《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》：DNA Methylation-Mediated Effects of Traditional Chinese Medicine in Atherosclerosis: A Review
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本综述系统阐述了DNA甲基化在动脉粥样硬化（AS）核心病理过程（脂代谢紊乱、炎症、氧化应激、血管平滑肌细胞功能障碍）中的关键作用，并聚焦于中医药（TCM）如何通过调控特异性基因（如ABCA1、NF-κB、SOD等）的DNA甲基化状态，多靶点干预AS。文章归纳了单味中药（如灵芝、薤白）及复方（如丹蒌片、益气活血方）通过调节甲基化以调节脂代谢、抑制泡沫细胞形成、抗炎、抗氧化、平衡细胞表型转换等机制，为超越传统降脂疗法、开发基于表观遗传学的AS精准治疗提供了新视角和靶点。
DNA甲基化在动脉粥样硬化中的核心作用
动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是心脑血管疾病的主要病理基础，其发生发展与脂质代谢紊乱、炎症反应、氧化应激以及血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cell, VSMC）功能障碍等多种病理机制密切相关。DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰机制，在调控AS的这些核心病理过程中扮演着关键角色。全基因组甲基化分析显示，AS斑块中存在大量甲基化失调的基因。异常甲基化通过影响特定基因的表达直接驱动AS进展，例如，ATP结合盒转运体A1（ABCA1）启动子区低甲基化会抑制其表达，阻碍巨噬细胞胆固醇外流，促进泡沫细胞形成。DNA甲基化还与氧化应激、脂代谢等过程形成交叉调控的“恶性循环”，共同推动AS发展。
中医药通过DNA甲基化调节脂代谢与抑制泡沫细胞形成
脂质代谢紊乱导致的泡沫细胞形成是AS的核心病理环节。中医药中的多种单味药和复方通过调节胆固醇代谢关键基因的DNA甲基化发挥抗AS作用。例如，灵芝孢子粉可通过降低ABCA1启动子区的甲基化水平，上调ABCA1表达，促进巨噬细胞胆固醇逆向转运，从而抑制泡沫细胞形成。Callicarpa属植物的二萜类成分能选择性降低ABCG1启动子甲基化，改善胆固醇运输。中药复方如丹蒌片的乙醇提取物能靶向调控巨噬细胞中ABCA1基因上游区域的甲基化修饰，促进ABCA1/apoA1介导的胆固醇逆转运。其他复方如益气活血汤、活络效灵丹、芪参益气滴丸等，则通过协同调节炎症-脂质串扰通路相关基因（如IKKα/γ、NF-κB/NLRP3、PI3K-Akt通路基因）的甲基化，实现降脂和抗AS的协同效应。
中医药通过DNA甲基化调控炎症反应
在中医理论中，AS相关的炎症表现多归属于“热毒”、“血瘀”范畴。具有“清热解
毒”或“活血化瘀”功效的中药可通过靶向调节炎症相关基因的甲基化，实现“精准抗炎”。例如，薤白中的薤白皂苷能下调NF-κB和NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症通路关键基因启动子区的甲基化，抑制通路过度活化，减少巨噬细胞释放促炎细胞因子。夏枯草乙醇提取物通过抑制p38MAPK/ERK通路，下调黏附分子基因启动子的甲基化，减少巨噬细胞对内皮的黏附和浸润。复方如三黄泻心汤可通过降低环氧合酶-2（COX-2）基因甲基化，下调IL-1β、IL-6、IL-8等促炎因子释放，阻断炎症信号的放大。这些中药通过调节不同炎症环节基因的DNA甲基化，形成了一个覆盖巨噬细胞激活、炎症信号传递、促炎因子释放及细胞黏附浸润全链条的抗炎网络。
中医药通过DNA甲基化缓解氧化应激
氧化应激是驱动AS进展的核心因素之一，DNA甲基化是其中的关键调控节点。绿茶中的主要活性成分表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin Gallate, EGCG）可通过DNA甲基化介导的调控，影响核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件（Nrf2-ARE）信号通路、磷酸化NF-κB p65（p-NF-κB p65）及Toll样受体4（TLR4）等相关基因，增加这些基因位点的甲基化以精确调控基因表达，从而增强抗氧化能力。雷公藤甲素可通过抑制IκBα磷酸化及其后的κB-DNA结合来抑制氧化应激依赖的NF-κB通路，此调节机制可能涉及这些基因启动子区的DNA甲基化。网络药理学分析表明，经典方剂桃红汤的抗AS作用核心包含氧化应激调节，可能通过AKT、p38磷酸化等机制介导，其活性成分可通过调节PI3K/Akt通路协同调控炎症和氧化应激。
中医药通过DNA甲基化平衡细胞表型与周转
AS斑块的不稳定性与异常的细胞表型和增殖/凋亡失衡有关。中医药通过DNA甲基化调节相关基因表达以维持细胞稳态。例如，栀子苷通过DNA甲基化下调血管周围脂肪组织中趋化因子配体14（CXCL14）的表达，促进斑块内巨噬细胞向抗炎M2表型极化。参元丹胶囊可降低全局DNA甲基化（表现为5-甲基胞嘧啶（5-mC）和DNA甲基转移酶1（DNMT1）水平降低），并特异性去甲基化自噬基因Atg13启动子的CpG岛，上调自噬相关蛋白（如Atg5-Atg12复合物、Beclin-1），增强自噬活性以减轻AS斑块负荷。糖脂清方（TZF）通过甲基化依赖性调节，上调抗凋亡蛋白Bcl-2，抑制促凋亡蛋白Bax、Caspase-3、Caspase-9，维持凋亡平衡。对于血管平滑肌细胞（VSMC）过度增殖，丹参酮IIA可通过改变NF-κB和β-连环蛋白（β-catenin）通路内靶基因的DNA甲基化模式，抑制VSMC增殖。生脉饮中的总皂苷（TGS）可调节分泌型磷脂酶A2（sPLA2）编码基因的甲基化水平，从而降低sPLA2活性和血清溶血磷脂酰胆碱（lysoPC）浓度，有助于维持脂质稳态并抑制VSMC增殖。
展望与挑战
中医药通过多靶点、整体调节的特性，以DNA甲基化为切入点干预AS展现出独特优势。然而，当前研究仍面临挑战：多数机制证据来源于体外和动物实验，其与人体复杂病理生理背景存在差异；高质量临床证据稀缺，小样本、短周期、以替代终点为主的试验难以建立甲基化改变与临床硬终点之间的因果关联；中药复方成分复杂、活性成分不完全明确、多靶点机制交织以及缺乏统一的制备和质量控制标准也为研究和转化带来困难。未来研究应致力于开展高质量临床试验，建立标准化检测体系，加强机制与临床的衔接，并利用现代药理学、系统生物学和循证医学方法，推动中医药在DNA甲基化调控AS领域向“精准治疗”发展，为心血管疾病治疗学带来创新。
