《Journal of Neurochemistry》：Combined Neuroprotective Effects of N,N-Dimethyltryptamine and Ventral Root Reimplantation Following Spinal Root Avulsion in Rats
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本刊推荐：本研究创新性地将传统致幻剂N,N-二甲基色胺（DMT）与腹根再植术（VRR）相结合，在脊髓腹根撕脱（VRA）模型中证实了联合治疗的协同神经保护效应。研究发现DMT（1 mg/kg）可显著提高运动神经元（MN）存活率达66%，并通过上调胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）表达、抑制小胶质细胞活化（Iba-1+）和突触素标记的突触丢失，展现多靶点神经修复潜力。该研究为中枢/外周神经系统（CNS/PNS）接口损伤的联合治疗策略提供了新范式。
2 材料与方法
2.1 N,N-二甲基色胺的分离与化学表征
研究团队采用改良的酸碱提取法从含羞草根中分离DMT，并通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、拉曼光谱和质子核磁共振（1H NMR）进行系统表征。LC-MS/MS分析显示提取物与标准品保留时间高度一致（Δt=0.02分钟），分子离子峰[m+H]+为189.1384，特征碎片m/z 58.0651（二甲基铵离子）和144.0807（吲哚甲基亚胺离子）证实结构正确。振动光谱明确显示吲哚环特征峰（拉曼：765/858/1003 cm-1；FTIR：742/810/863 cm-1），1H NMR谱中δ 2.46（6H, s, N-CH3）和δ 7.0-7.6（吲哚芳香质子）信号进一步验证了化合物纯度≥95%。
2.2 动物实验设计与给药方案
50只雌性Lewis大鼠行L4-L6单侧腹根撕脱术后，随机分为剂量筛选组（DMT 1/2.5/5 mg/kg腹腔注射，每日一次，持续2周）和联合治疗组（VRR手术+1 mg/kg DMT）。通过尼氏染色定量运动神经元存活率，免疫荧光检测小胶质细胞（Iba-1）、星形胶质细胞（GFAP）和突触素（Synaptophysin）表达，qPCR分析神经营养因子（GDNF、FGF-2、VEGF-A）和抗凋亡基因（Bcl-2、Bcl-xL）转录水平。
2.3 腹根再植术与纤维蛋白密封剂应用
VRR手术采用CEVAP研发的纤维蛋白密封剂（FSB），其三种组分按顺序应用：①水牛源纤维蛋白原冷冻沉淀物（3μL）、②氯化钙稀释液（2μL）、③响尾蛇毒来源的类凝血酶gyroxin（1μL）。该生物聚合物已获专利保护（BR1020140114327），具有快速聚合、生物相容性高等特点。
3 结果
3.1 DMT剂量依赖性神经保护效应
尼氏染色显示VRA术后2周， Vehicle组运动神经元存活率仅22%，而DMT治疗组呈剂量依赖性改善：1 mg/kg组存活率最高（66%，p<0.0001），显著优于2.5 mg/kg（51%）和5 mg/kg组（40%）。存活神经元均保持正常多边形胞体和树突分支形态。
3.2 胶质反应与突触可塑性调控
小胶质细胞形态学分类发现，联合治疗组 surveillant 表型（I/II型）比例显著增加（p<0.0001），而激活表型（IV/V型）减少。DMT 1 mg/kg使小胶质细胞反应性降低42%（p=0.0071），但对星形胶质细胞活化无显著影响。突触定量分析显示，VRR+DMT组突触保留率达57%，显著高于单纯VRR组（31%）和Vehicle组（21%），突触素免疫标记显示损伤侧运动神经元周围突触轮廓更完整。
3.3 基因表达谱分析
qPCR结果显示联合治疗显著上调GDNF mRNA表达（p=0.0006），而FGF-2、VEGF-A及Bcl-2/Bcl-xL未发生显著变化。这表明DMT的神经保护作用可能与特异性激活GDNF信号通路相关，而非通过调控凋亡途径。
4 讨论
本研究首次证实DMT在脊髓腹根撕脱损伤中具有多靶点神经保护作用。其机制涉及：①直接促进运动神经元存活；②通过σ-1受体（S1R）和5-HT2A受体双途径抑制小胶质细胞M1型极化；③增强GDNF介导的 trophic support；④与VRR手术产生协同效应，通过恢复神经通路连续性为轴突再生提供支架。值得注意的是，DMT在1 mg/kg剂量下效果最优，较高剂量（5 mg/kg）反而减弱保护作用，提示其疗效具有剂量依赖性。
该联合策略的创新性在于将药理干预（DMT的免疫调节和神经营养作用）与外科修复（VRR的解剖重建）有机结合，为临床治疗臂丛神经根性撕脱伤等CNS/PNS接口损伤提供了新思路。未来研究可进一步探索DMT对少突胶质细胞分化和髓鞘再生的影响，以及其通过表观遗传调控神经可塑性的深层机制。
