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这篇综述系统阐述了星形胶质细胞作为脊髓信息处理的动态调节器，如何通过钙信号整合局部环路活动与全局神经调制输入，在健康和疾病状态下特异性调控感觉（如疼痛）与运动行为输出。文章构建了"功能状态"新框架，解析其通过D-丝氨酸、ATP/腺苷、肿瘤坏死因子-α（TNFα）等胶质递质调控长时程增强（LTP）/长时程抑制（LTD）的分子机制，为靶向星形胶质细胞治疗神经病理性疼痛、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病提供了新视角。
星形胶质细胞调节脊髓环路功能的新视角
摘要
脊髓作为中枢神经系统的关键枢纽，其灰质沿背腹轴分层排列，形成处理特定模态信息的离散板层。传统观点认为星形胶质细胞主要起支持作用，然而最新研究表明，它们通过高度动态的相互作用，为脊髓信息处理增添了新的维度。本综述重点介绍了来自近期体内研究的新见解，阐明星形胶质细胞如何在健康和疾病状态下主动塑造脊髓的行为输出。
1 引言
脊髓背角（SDH）主要处理体感信息，而脊髓腹角（SVH）则处理运动输出。其内部存在大量相互连接的中间神经元网络，使得行为输出具有显著的灵活性。同时，星形胶质细胞与底层神经元环路进行高度动态的相互作用。技术限制曾长期阻碍我们探究星形胶质细胞-神经元相互作用与持续脊髓功能之间的关系。本文旨在提供一个概念框架，通过星形胶质细胞-神经元相互作用的视角来理解环路特异性的脊髓调节。
2 脊髓星形胶质细胞在感觉和运动功能中的活动
根据"三方突触"假说，星形胶质细胞通过神经递质受体感知突触活动。其钙动力学具有多种空间和时间尺度，从快速的局部瞬变到缓慢的、空间扩展的反应。这些钙兴奋构成了星形胶质细胞的一种"兴奋"形式，可以重新配置星形胶质细胞-神经元的相互作用。
2.1 对皮肤感觉刺激的反应
在清醒静息小鼠中，浅层SDH星形胶质细胞的微域钙瞬变水平较低，但在奔跑期间会增加。伤害性机械刺激（如高压尾钳夹）可引发强烈、大规模、协调的钙兴奋，而低压力尾钳夹（无害机械刺激）则不能触发浅层SDH的这种活动。跨板层成像研究显示，伤害性尾钳夹引发的钙兴奋定位于浅层SDH的星形胶质细胞，而运动引发的钙兴奋则定位于更深的SDH板层。这表明SDH星形胶质细胞钙动力学对皮肤刺激敏感，并且其反应因刺激性质而异。
2.2 调节钙动力学的内在特性
伤害性尾钳夹引发的大规模协调钙兴奋通常在刺激后<2秒内开始，仅持续几秒钟，其动力学快于大脑中的类似反应。在炎症性疼痛（如足底注射辣椒素或福尔马林）背景下，浅层SDH星形胶质细胞表现出持续超过5分钟的大规模协调钙兴奋。这种长时间的兴奋可能反映了病理状态下星形胶质细胞钙动力学特性的改变，并暗示其存在不应期，且该不应期在病理条件下可被显著改变。
2.3 初级感觉传入对星形胶质细胞活动的贡献
单侧感觉刺激可在浅层板层引发双侧星形胶质细胞活动。例如，辣椒素诱导的脊髓星形胶质细胞钙兴奋在同侧和对侧半球均会发生，但时空动力学不同。直接激活C纤维可在浅层SDH诱发星形胶质细胞钙兴奋，而选择性激活Aβ纤维则特异性触发更深层SDH板层的星形胶质细胞钙兴奋。持续刺激后，活动可能通过星形胶质细胞之间的缝隙连接在SDH板层间传播。
2.4 局部突触信号对星形胶质细胞活动的影响
星形胶质细胞表达多种神经递质受体。SVH星形胶质细胞对谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）有反应。浅层SDH中的星形胶质细胞已被证明对共递质（如三磷酸腺苷ATP）和逆行信使（如内源性大麻素）有反应。电刺激小鼠后爪可诱导脊髓中ATP释放，并同时触发星形胶质细胞钙兴奋。值得注意的是，在生理条件下，药理学拮抗嘌呤能P2X7受体（P2X7R）不影响这种ATP相关的星形胶质细胞钙反应，但在神经病理性疼痛雄性小鼠模型中则消除该反应。
2.5 脊髓上神经调制输入对星形胶质细胞反应的调节
去甲肾上腺素、多巴胺和血清素等神经调质不仅直接作用于神经元，也通过星形胶质细胞来门控或重新配置神经元信号。在脊髓内，多巴胺和去甲肾上腺素在体外直接驱动SVH星形胶质细胞的钙活性，而双侧下行去甲肾上腺素能投射在体内调节SDH星形胶质细胞钙活性。这些半球差异可能反映了不同的局部环路相互作用，表明星形胶质细胞去甲肾上腺素能信号可能根据突触环境发挥促伤害或抗伤害作用。
2.6 脊髓板层间星形胶质细胞钙动力学的区域差异
在药物诱导的节律性爆发（用于诱发虚拟运动）期间，SVH星形胶质细胞显示细胞内钙瞬变频率增加，表明在节律性网络状态下活动增强。其钙瞬变频率在神经元振荡之前和期间都会上升，提示星形胶质细胞活动动态跟踪整体网络状态转换。这与SDH星形胶质细胞的感觉驱动钙动力学形成对比。
3 星形胶质细胞对持续脊髓环路活动的调节
体内研究表明，操纵星形胶质细胞钙活动可以调节下游行为。例如，在大鼠中，光遗传学激活SDH星形胶质细胞可诱导钙兴奋并引发同侧可逆的疼痛行为。化学遗传学刺激浅层SDH板层的星形胶质细胞则选择性诱导机械超敏反应，而不影响对热刺激的行为反应，突出了星形胶质细胞介导的疼痛表型的模态特异性。
3.1 脊髓星形胶质细胞对突触传递的调节
SDH星形胶质细胞可通过促进兴奋性突触的长时程增强（LTP）或抑制性突触的长时程抑制（LTD）来促使状态向促伤害感受转变。星形胶质细胞介导的D-丝氨酸和肿瘤坏死因子-α（TNFα）信号传导对于在高频刺激（HFS）C纤维驱动的疼痛放大模型中浅层SDH兴奋性突触的LTP发展是必需的。星形胶质细胞也可通过腺苷能信号介导兴奋性突触（抗伤害感受）和抑制性突触（促伤害感受）的LTD。值得注意的是，星形胶质细胞介导的LTP或LTD取决于微胶质细胞 ectonucleotidase 活性等因素。
3.2 星形胶质细胞介导的跨脊髓环路的长程信号传导
星形胶质细胞衍生的胶质递质可以在更广泛的突触群体中传播活动诱导的突触增强。这种"胶质源性LTP"涉及D-丝氨酸，但独立于动作电位诱发活动而发生。有争议的是，星形胶质细胞可能直接释放谷氨酸，介导缓慢内向电流（SICs），从而促进网络同步化。SDH星形胶质细胞似乎也能够在不同模态特异性环路之间传播信息，例如，更深板层星形胶质细胞对 prolonged Aβ纤维刺激的反应可以传播到浅层SDH星形胶质细胞，并驱动兴奋性突触的LTD。
3.3 感觉和运动通路中区域特异性星形胶质细胞-神经元网络相互作用
在SVH中，星形胶质细胞通过内向整流钾通道4.1（Kir4.1）在维持中枢模式发生器（CPG）神经元网络的节律性方面起着关键作用。腺苷能信号下游的星形胶质细胞钙瞬变在虚拟运动开始后降低爆发频率。总体而言，在SDH中，星形胶质细胞有助于设定信息处理的空间约束；而在SVH中，它们主要影响运动输出的时间约束。
4 环路和模态特异性的星形胶质细胞功能
研究表明，星形胶质细胞可以调节对特定类型感觉刺激的行为反应，而不影响其他刺激，表明其具有模态特异性。这种特异性可能源于分子定义的星形胶质细胞亚群的空间分布和分子特化。例如，转录因子HES5定义的浅层SDH星形胶质细胞亚群和NKX6.1定义的SVH星形胶质细胞亚群。星形胶质细胞的功能状态可能由输入组合、时间顺序、活动依赖性输入和输入负荷决定，从而允许它们根据上下文灵活调节感觉和运动环路。
5 感觉和运动功能障碍中的星形胶质细胞-神经元相互作用
当输入负荷超过生理范围时，星形胶质细胞的调节机制可能成为脆弱点，驱动适应不良的功能状态，传播脊髓环路功能障碍。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和多发性硬化（MS）以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型中，星形胶质细胞通过趋化因子招募外周免疫细胞，并在疾病不同阶段发挥不同作用。在神经病理性疼痛中，星形胶质细胞可能上调代谢型谷氨酸受体5（mGluR5），并通过血小板反应蛋白-4（TSP-4）等分泌的突触发生因子促进兴奋性突触形成，从而重塑环路的结构连接性。星形胶质细胞-小胶质细胞的相互作用提供了另一种改变兴奋-抑制平衡的途径。
将星形胶质细胞视为具有特定功能状态的动态调节器，而非简单的"反应性"标记物，为选择治疗靶点和读数提供了精确的视角。未来的研究可能旨在将星形胶质细胞引导至稳定脊髓计算的功能状态，为治疗疼痛、MS、ALS等疾病提供新的治疗途径。
6 结论与未来方向
总之，本综述提出的概念框架通过将星形胶质细胞定位为神经网络内的动态、状态依赖性调节器，重新定义了我们对脊髓功能的理解。未来的技术进步将促进脊髓探索的新时代，有望揭示健康和疾病中感觉和运动功能背后复杂计算的先前隐藏的视图。
