《Progress in Neurobiology》：Molecular Mechanisms of Age-related Vulnerability to Traumatic Brain Injury
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本综述系统阐述了衰老通过加剧神经炎症（如IL-1β、TNF-α）、氧化应激（如4-HNE）、线粒体功能障碍、血脑屏障（BBB）破坏及蛋白质稳态失衡（如Aβ、tau聚集）等分子机制，显著增加创伤性脑损伤（TBI）后继发性脑损伤风险和功能恢复难度，并探讨了针对老年TBI的潜在治疗策略（如SMOX抑制剂、senolytic药物）。
衰老与创伤性脑损伤的恶性循环
衰老是一个复杂的生物学过程，伴随着大脑结构和功能的逐渐衰退。当衰老的大脑遭遇创伤性脑损伤（TBI）这一严重打击时，其固有的脆弱性便会暴露无遗，导致更差的预后和恢复结局。这篇综述深入探讨了衰老如何从分子层面加剧TBI的损伤，并揭示了潜在的干预靶点。
年龄相关的脑部变化加剧TBI脆弱性
随着年龄增长，大脑经历了一系列微妙但关键的变化。大脑体积和皮质厚度缓慢减少，海马体和白质（WM）的完整性下降。神经元，尤其是海马体的颗粒细胞和锥体细胞以及小脑皮层的浦肯野细胞逐渐丢失，导致突触萎缩和树突退行性变。支持大脑能量代谢和废物清除的系统也开始失灵：线粒体功能受损，活性氧（ROS）产生增加；血脑屏障（BBB）通透性增加，微血管密度减少；负责清除代谢废物的类淋巴系统功能效率降低，导致β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白等错误折叠蛋白积累。此外，大脑的免疫状态也悄然改变，呈现出一种被称为“炎性衰老”（inflammaging）的低度慢性炎症状态，促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的基础水平升高。这些与年龄相关的生理变化共同构成了一个脆弱的内部环境，当遭遇TBI时，二次损伤机制被极大地放大。
创伤后继发性损伤的年龄差异
在遭受TBI后，年轻和年老大脑的反应存在显著差异。在老年动物模型中，无论是可控皮质撞击（CCI）还是流体冲击损伤（FPI），都观察到更严重的结构性破坏，包括更大的病灶体积、更严重的皮质空洞化和白质完整性丧失。血脑屏障的破坏也更为严重和持久，这与紧密连接蛋白（如claudin-5）表达减少和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达增加有关，导致脑水肿消退延迟和更严重的神经退行性变。
氧化应激和线粒体功能障碍是TBI后二次损伤的核心环节，而在老年大脑中，这一过程被急剧放大。老年大鼠在TBI后，突触线粒体产生三磷酸腺苷（ATP）的能力和呼吸控制比（RCR）进一步下降，氧化应激标志物4-羟基壬烯醛（4-HNE）和3-硝基酪氨酸的水平远高于年轻动物。值得注意的是，精胺氧化酶（SMOX）在老年大脑神经元和小胶质细胞中本已高表达，其催化反应副产物过氧化氢加剧了氧化损伤。研究表明，抑制SMOX能显著改善老年TBI小鼠的氧化损伤、神经炎症和长期行为功能。
神经炎症反应在老年TBI中也表现出更强、更持久的特点。小胶质细胞和星形胶质细胞被过度激活，并表达更高水平的衰老相关标志物如p21cip1a和p16ink4a，进入衰老状态，分泌大量的衰老相关分泌表型（SASP）因子。同时，细胞内DNA识别通路cGAS/STING的激活诱导了更强的I型干扰素（IFN-1）信号，进一步加剧了神经炎症和神经功能障碍。这种过度且持续的炎症反应与神经元死亡增加、长时程增强（LTP）减少以及认知运动缺陷加重密切相关。
修复机制衰退与神经退行性变风险
大脑的自我修复能力随着年龄增长而衰退。脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子表达减少，神经发生受限，少突胶质前体细胞（OPCs）分化为成熟少突胶质细胞的能力下降，影响了损伤后的髓鞘再生。在老年大脑中，TBI后一些促进修复和存活的基因（如ApoE、CRMP2、HIF-1α及其靶基因VEGF、HO-1）的表达上调不如年轻大脑显著。这些修复机制的失灵使得老年大脑难以有效应对TBI带来的损伤。
更令人担忧的是，衰老和TBI共同增加了神经退行性疾病的风险。衰老伴随着蛋白质稳态（ Proteostasis ）的失衡，泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体通路功能失调，导致α-突触核蛋白、高度磷酸化的tau蛋白缠结、Aβ斑块等错误折叠蛋白聚集。TBI会加速这些病理蛋白的积累和聚集。临床研究显示，老年TBI患者新发痴呆、帕金森病（PD）的风险显著增加。甚至有证据表明，TBI本身可能加速大脑衰老的进程，使大脑的“生物学年龄”超过其实际年龄。
全身性影响与共病因素
TBI不仅是一种脑部疾病，还会引发全身性改变，影响心脏、胃肠道、肺等外周器官功能。反过来，衰老相关的外周器官功能障碍（如心血管疾病、高血压、糖尿病）也会显著影响TBI后的脑功能恢复和预后。超过80%的65岁以上老年人至少患有一种慢性病，这些共病条件会通过破坏血脑屏障完整性、加剧炎症反应等途径，进一步恶化TBI结局，增加死亡率。因此，在老年TBI的研究和治疗中，必须充分考虑这些复杂的全身性和共病因素。
老年TBI的治疗策略与挑战
鉴于老年TBI独特的病理生理特征，一些在年轻个体中有效的疗法可能对老年人无效甚至有害。例如，细胞骨架稳定剂epothilone D在年轻成年动物中能保护轴突，却在老年动物中促进了轴突变性。因此，针对老年TBI，需要开发针对其特定脆弱性的治疗策略。
目前一些有潜力的干预措施包括：
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靶向衰老通路：使用mTOR信号通路抑制剂诱导自噬，或使用senolytic药物清除衰老细胞（如高脂褐素积累的小胶质细胞）。
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抗氧化抗炎：应用SMOX抑制剂（如JNJ-9350）、抗氧化剂（如allopurinol）、抗炎化合物（如ligustilide、candesartan）等。
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增强修复：使用BDNF模拟物（如7,8-二羟基黄酮）或促进自噬的化合物（如海藻糖）。
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细胞疗法：人脂肪源性干细胞小细胞外囊泡（hADSC-sEVs）在临床前研究中显示出跨年龄组的改善潜力。
然而，将实验室成果转化为临床应用仍面临巨大挑战。老年群体的高度异质性（损伤类型、严重程度、共病、性别差异等）是主要障碍。未来的研究需要更多地使用老年动物模型，并纳入共病条件、性别差异以及创伤后神经精神后遗症（如抑郁、焦虑、睡眠障碍）的评估。同时，利用大型临床数据库（如TRACK-TBI GERI）和严格的临床前联盟（如OBTT），加强跨模型、跨物种的验证，并关注表观遗传学等新兴领域，将有助于为日益增长的老年TBI人群找到更有效的防治方案。
