《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》：A lipidomics approach identifies the lipid classes modulated in response to hepatic steatosis in obese
fa/fa rats relative to lean Zucker rats
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本研究针对肥胖及其并发症代谢相关脂肪肝病(MAFLD)缺乏有效诊断和治疗手段的问题，采用质谱脂质组学技术，比较了肥胖fa/fa大鼠与瘦型Zucker大鼠肝脏脂质谱的差异。研究发现175种脂质存在显著变化，其中磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和心磷脂(CL)的改变尤为突出，揭示了肥胖状态下肝脏脂质代谢的重编程，为理解MAFLD的分子机制提供了新视角。研究成果发表于《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》。
在全球肥胖问题日益严峻的背景下，代谢相关脂肪肝病(MAFLD)已成为威胁公共健康的重要疾病。据统计，2022年全球约八分之一人口患有肥胖，而肥胖人群中MAFLD的患病率可达50%。这种疾病不仅诊断困难，需要依赖超声成像或活检，而且目前除了减肥外尚无有效的药物治疗方案。正是在这样的临床需求背景下，研究人员将目光投向了肝脏脂质代谢的深入研究。
发表在《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》上的这项研究，利用脂质组学技术揭示了肥胖如何重塑肝脏脂质景观。研究团队选择14周龄的肥胖fa/fa Zucker大鼠及其瘦型对照作为实验模型，这些大鼠因瘦素受体突变而发展为肥胖、高胰岛素血症和肝脂肪变性（肝脂含量>5%），是研究MAFLD的理想模型。
研究人员采用液相色谱-四极杆飞行时间质谱(LC-QTOF-MS)技术，通过五次迭代自动MS/MS分析，共鉴定出1000种脂质分子，分属21个不同类别。统计分析显示，175种脂质在肥胖与瘦型大鼠肝脏中存在显著差异，其中82种上调，93种下调。
主要技术方法
研究采用改良的Folch法提取肝脏脂质，使用Agilent 1260 Infinity系统配合Poroshell 120 EC-18色谱柱进行分离，在电喷雾电离正负离子模式下分析。通过Agilent MassHunter Lipid Annotator软件进行脂质鉴定，采用非配对t检验（P<0.05）和Benjamini-Hochberg多重检验校正进行统计分析。动物实验使用8只/组的14周龄雄性Zucker大鼠，所有程序均符合动物伦理规范。
3.1. 肥胖模型验证
肥胖fa/fa大鼠体重（673±33克）显著高于瘦型对照（423±22克），体脂百分比高出3.7倍，肝脏重量占体重比例也显著增加，证实了该模型在研究肥胖诱导肝脂肪变性方面的有效性。
3.2. 肝脏脂质组特征
脂质组学分析显示，磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)是变化最显著的脂质类别，分别占显著变化脂质的15.4%和13.7%。研究发现PC/PE比值的变化可能影响膜完整性，而与Kennedy通路相关的酶可能介导了这些变化。特别值得注意的是，所有24种心磷脂(CL)在肥胖大鼠肝脏中均上调，平均Log2FC值达7.6，而14种磷脂酰甘油(PG)中有11种下调。
研究还发现肥胖大鼠肝脏中四种特定甘油三酯（含C14:0、C16:0、C16:1和C18:2）水平显著升高，这与肥胖状态下de novo（从头）脂质合成增强一致。此外，脂肪酸羟基脂肪酸酯(FAHFA)的变化也提示这类具有抗糖尿病和抗炎特性的脂质可能在肥胖相关代谢紊乱中发挥作用。
3.3. 研究结论与意义
本研究通过全面分析肥胖fa/fa大鼠肝脏脂质组，揭示了肝脂肪变性状态下脂质代谢的深刻变化。特别是PC和PE的改变支持了磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(PEMT)作为肥胖治疗靶点的潜力，而CL的变化则提示线粒体结构重塑可能是肝脏应对肥胖相关能量挑战的适应性反应。
3.4. 未来研究方向
研究人员计划进一步探究Kennedy通路关键酶的作用，特别是心磷脂合成酶1(CRLS1)在PG向CL转化过程中的功能。这些研究将有助于阐明肝脂肪变性的分子机制，为MAFLD的治疗提供新思路。
这项研究的优势在于采用简单的样品前处理和短时运行的方法高效鉴定了大量脂质分子，为未来开发针对肥胖和肝脂肪变性的靶向脂质组学分析奠定了基础。同时，研究中发现的某些脂质类别（如FAHFA）的生物学意义仍需进一步探索，以明确它们在肥胖和肝脂肪变性中的具体作用。
