《Immunity》：Targeting immune cells in the aged brain reveals that engineered cytokine IL-10 enhances neurogenesis and improves cognition
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本研究针对衰老大脑中免疫微环境失衡的问题，开展了靶向T细胞和微glia的免疫干预研究。通过脑室内递送工程化细胞因子IL-10?（D25K变异体）和检查点抑制剂RIPR-PD1，发现IL-10?能特异性抑制微glia促炎信号而不激活T细胞，改善衰老神经发生niche的炎症状态，增强神经发生并挽救认知功能。该研究为开发脑衰老免疫治疗策略提供了新思路。
随着人口老龄化加剧，年龄相关性认知衰退已成为重大公共卫生挑战。大脑衰老伴随着神经发生（neurogenesis）能力下降和慢性炎症状态，其中侧脑室下区（subventricular zone, SVZ）作为成年大脑重要的神经发生niche，其微环境变化尤为关键。近年研究发现，免疫细胞在脑衰老过程中扮演重要角色，特别是CD8+T细胞浸润和微glia（microglia）活化与认知功能下降密切相关。然而，如何精准调控衰老大脑中的免疫细胞相互作用以恢复神经发生功能，仍是未解之谜。
斯坦福大学Anne Brunet团队在《Immunity》发表的研究，系统探讨了通过靶向免疫细胞重编程衰老大脑微环境的治疗策略。研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）等技术，首先描绘了衰老小鼠SVZ区域免疫细胞的动态变化图谱，发现衰老大脑中CD8+T细胞数量增加且呈现衰竭（exhaustion）表型，同时微glia表现出促炎状态与抗炎信号失衡。基于此，研究团队设计了两类工程化蛋白质干预方案：检查点抑制剂RIPR-PD1和白细胞介素-10（IL-10）变异体IL-10?（D25K），通过脑室内微量泵持续递送，探究其对衰老神经发生niche的调控作用。
关键技术方法包括：10x Genomics单细胞转录组测序分析SVZ免疫细胞图谱；脑室内植入微型渗透泵进行局部蛋白递送；荧光激活细胞分选（FACS）和免疫荧光染色定量细胞群体变化；体外共培养体系验证细胞间相互作用；行为学测试评估认知功能改善。研究队列使用国家老龄化研究所（NIA）提供的老年C57BL/6雄性小鼠（22-29月龄）。
研究结果揭示了三方面重要发现：
衰老大脑中T细胞浸润与微glia炎症状态改变
单细胞转录组分析显示，衰老SVZ中CD8+T细胞比例显著增加，且高表达PD1、TIGIT等检查点分子，呈现典型衰竭特征。同时，衰老微glia干扰素（IFN）应答通路激活，而IL-10介导的抗炎信号减弱，形成促炎性微环境。
工程化IL-10?变异体特异性调节微glia炎症状态
野生型IL-10虽能抑制微glia活化，但通过激活T细胞分泌IFN-γ，间接诱导微glia促炎信号。而IL-10?变异体因其与受体亲和力改变，保留了对微glia的抗炎作用（抑制TNF-α、IL-6等细胞因子），却不再激活T细胞，从而打破炎症恶性循环。
靶向免疫细胞改善衰老神经发生和认知功能
行为学实验表明，IL-10?处理显著改善老年小鼠Y迷宫空间工作记忆和新物体识别能力，并增强SVZ神经发生。转录组年龄时钟分析显示，IL-10?而非RIPR-PD1处理可使多种niche细胞呈现"年轻化"特征。
研究结论强调，衰老大脑免疫微环境存在复杂的细胞间相互作用网络，其中T细胞与微glia的交叉对话尤为关键。通过工程化细胞因子特异性解耦免疫调节信号的双向效应，可实现精准免疫干预。该研究不仅揭示了免疫系统在脑衰老中的新机制，也为开发靶向神经免疫互作的抗衰老治疗提供了新策略。未来研究需进一步探索不同免疫细胞亚群在脑区特异性衰老中的作用，以及这些发现与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的关联性。
