《Communications Medicine》：The clinical significance of the Mediterranean fever gene MEFV variants in Castleman disease
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本研究针对特发性多中心Castleman病（iMCD），特别是TAFRO亚型高死亡率、发病机制不明的难题，研究人员围绕地中海热基因MEFV变异开展主题研究。通过对37例患者队列分析发现MEFV变异携带率高达76%，其中E148Q-P369S-R408Q复合变异与更严重病程相关；体外实验及单细胞测序揭示MEFV在CD16+单核细胞优势表达，并通过与初始B/记忆B细胞相互作用激活IL-6通路。该研究为理解CD免疫机制及靶向治疗提供重要依据。
在罕见病研究领域，特发性多中心Castleman病（idiopathic Multicentric Castleman Disease, iMCD）始终笼罩着迷雾，其中TAFRO亚型（Thrombocytopenia, Anasarca, Fever, Reticulin fibrosis, Organomegaly）更是一种进展迅猛的细胞因子风暴综合征，死亡率居高不下。尽管医学界已知白细胞介素-6（IL-6）在该病中扮演关键角色，但驱动免疫系统异常活化的根本机制仍如黑匣子般难以破解。当医生们面对年轻患者持续高热、全身水肿、脏器肿大的危急情况时，往往只能采取经验性治疗，这种困境凸显了探索Castleman病分子机制的紧迫性。
值得注意的是，家族性地中海热（Familial Mediterranean Fever, FMF）与Castleman病在临床表现上存在惊人相似——都表现为反复发热和全身炎症反应。这不禁让科学家思考：调控FMF的地中海热基因（MEFV）是否也可能是Castleman病的“隐形推手”？为了验证这一假说，Du, Xie, Dai, Jia等研究团队开展深入研究，其成果发表于《Communications Medicine》，首次系统揭示了MEFV变异在Castleman病中的高流行率及其免疫学机制。
研究人员采用多维度研究策略：收集37例Castleman病患者队列进行全外显子测序；利用脂多糖刺激实验比较TAFRO患者、无症状父母和健康对照的外周血单核细胞反应；通过单细胞RNA测序绘制免疫细胞图谱；采用定量PCR检测基因表达，Luminex技术分析细胞因子水平。
研究结果
背景：临床病例提示MEFV与TAFRO的潜在关联
研究发现始于一名年轻TAFRO患者的诊疗经历，该患者携带家族性MEFV突变却对含抗IL-6治疗方案产生显著应答。这一临床观察为MEFV基因参与Castleman病发病机制提供了首个线索。
方法：多组学技术揭示MEFV变异谱系
通过对37例患者系统性基因分析，发现76%（28/37）的Castleman病患者携带MEFV变异，远超人群基线频率。特别值得注意的是，MEFV E148Q-P369S-R408Q复合变异在总患者中占比19%（7/37），而在TAFRO亚型中高达50%（2/4），且该变异携带者呈现出更急剧的疾病进展轨迹。
结果：免疫微环境解析MEFV作用机制
炎症反应实验显示，MEFV变异携带者的免疫细胞对刺激呈现超敏状态。单细胞转录组图谱精确定位MEFV表达优势聚集于CD16+单核细胞亚群，并通过细胞间通讯分析与初始B细胞/记忆B细胞的相互作用网络，阐明了IL-6通路异常激活的潜在机制。
结论：MEFV变异为Castleman病精准诊疗提供新靶点
本研究证实MEFV变异是Castleman病，特别是TAFRO亚型的重要遗传易感因素。不仅建立了基因变异与临床表型的关联，更通过单细胞分辨率揭示MEFV通过调控单核细胞-B细胞互作驱动IL-6通路激活的分子框架，为开发针对特定基因背景的靶向治疗方案奠定理论基础。
这项研究的突破性在于将自身炎症性疾病与淋巴增殖性疾病的遗传基础相连接，为理解细胞因子风暴的起源提供新视角。对于临床实践，建议对难治性Castleman病患者进行MEFV基因筛查，或许能为个体化免疫治疗开辟新路径。随着对MEFV变异功能研究的深入，未来可能诞生针对该通路的特异性抑制剂，为征服这种致命性疾病带来希望。
