《Vascular Health and Risk Management》：Utility of Novel Lipid Parameters for Risk Stratification in Patients with Diabetes and STEMI–from a Prospective Study
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本前瞻性研究聚焦糖尿病（DM）合并ST段抬高型心肌梗死（STEMI）这一高危人群，创新性地将三种新型脂质标志物——前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）、脂肪酸结合蛋白4（FABP4）、消退素D1（RvD1）及甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数整合入传统风险评估模型。研究证实，该联合策略能显著提升对缺血性卒中事件的预测效能，实现风险的精准再分类（NRI与IDI均p<0.05），为个体化二级预防提供了新思路。
研究背景与目的
尽管现行指南推荐强化降脂治疗用于动脉粥样硬化性缺血性卒中（继发于TIA或缺血性卒中后）的二级预防，但在合并代谢性疾病（如糖尿病）的患者中，残余心血管风险依然显著。胰岛素抵抗（IR）是连接糖脂代谢异常与心血管事件的核心病理生理机制。然而，评估IR的金标准——高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术因操作复杂、耗时且昂贵，临床应用受限。因此，由空腹甘油三酯（TG）和血糖计算得出的TyG指数，作为一种经过验证的、实用的IR替代标志物，被广泛应用于大规模风险分层。此外，传统血脂指标之外，反映动脉粥样硬化不同方面的新型脂质相关生物标志物，如参与胆固醇代谢的PCSK9、与斑块内炎症相关的FABP4以及促进炎症消退的RvD1，显示出改善风险预测的潜力。本研究旨在探讨将包含PCSK9、FABP4、RvD1的生物标志物评分与TyG指数整合到传统风险评估框架中，是否能显著改善糖尿病合并心肌梗死人群的缺血性卒中风险评估。
材料与方法
本研究基于中国风险、遗传、归档与专著（CRGAM）项目，这是一项纵向、前瞻性、基于人群的研究。研究对象为年龄≥18岁、经历STEMI并接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。研究在阜外医院进行，连续纳入2017年3月至2020年1月诊断为急性心肌梗死（AMI）并接受急诊冠脉造影的患者。排除标准包括血肌酐>2.5 mg/dL、心源性休克征象、缺乏传统及新型脂质参数测量值或随访记录。最终分析纳入1580名患者（非DM 1037人，DM 543人）。在PCI前采集静脉血样本，检测常规血脂参数【低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、脂蛋白(a)[Lp(a)]、TC/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比值、LDL-C/HDL-C比值】和新型生物标志物（PCSK9、FABP4、RvD1）。主要终点为随访期间首次发生的主要心血管事件（MACE），包括复发性致命或非致命性明确心肌梗死、全因或无法分类的死亡、缺血性卒中、血运重建、心力衰竭或不稳定型心绞痛。中位随访时间为2.02年。统计分析包括Cox比例风险回归模型、Kaplan-Meier生存分析、计算C统计量、综合判别改善（IDI）和净重分类指数（NRI）以评估模型性能。
结果
基线特征： DM患者相较于非DM患者，其FABP4水平（中位数6.2 ng/mL vs. 5.8 ng/mL, p=0.028）和RvD1水平（中位数168.2 ng/mL vs. 142.6 ng/mL, p=0.044）显著更高，且合并更多心血管危险因素。
脂质参数分组与事件关联： 根据9项脂质参数（6项传统+3项新型）的中位数将患者分为4组（0-1个参数升高，2-4个升高，5-7个升高，8-9个升高）。在DM患者中，当TyG指数低于中位数时，脂质参数升高组数较少（0-1个）与MACE风险降低相关（HR 0.31; 95% CI 0.12–0.81; P=0.017）。当TyG指数≥中位数时，组1（0-1个参数升高）和组2（2-4个参数升高）的患者的无缺血性卒中生存率显著优于其他组（p=0.025）。在非DM患者中，当TyG指数≥中位数时，不同脂质参数升高组间的无卒中生存率也存在显著差异（p<0.001）。
风险预测改善： 在传统脂质风险因素模型基础上，联合新型脂质相关参数（FABP4, PCSK9, RvD1）和TyG指数，显著改善了模型的判别能力，表现为NRI（p<0.05）和IDI（p<0.05）的提升，导致个体风险分类发生显著改变。在发生事件的患者中，FABP4、PCSK9、RvD1和TyG指数均独立贡献于未来心血管风险评分的改善。
讨论
本研究首次在前瞻性PCI术后STEMI队列中构建并验证了一个结合了三种不同病理生理通路新型脂质标志物（PCSK9、FABP4、RvD1）和TyG指数（IR标志物）的多生物标志物评分系统。结果显示，该评分系统能显著改善对缺血性卒中风险的预测，特别是在DM患者中。PCSK9除调控LDL受体降解外，还可能通过影响葡萄糖稳态参与卒中风险。FABP4在易损斑块中高表达，促进血管炎症和斑块不稳定性，其抑制剂在实验性卒中模型中显示出治疗潜力。RvD1作为促炎症消退介质，能减轻卒中后神经炎症并促进修复。TyG指数则提供了评估IR的简便有效方法。将反映不同通路（肝脏LDL代谢、巨噬细胞炎症、炎症消退）的生物标志物与IR指标结合，实现了对残余脑血管风险的更全面评估。
局限性
研究存在一定局限性：生物标志物为基线单次测量，可能受心肌梗死急性期反应影响；研究对象为接受直接PCI的中国STEMI患者，结论外推需谨慎；虽经多因素调整，仍可能存在残余混杂；生物标志物面板与TyG指数协同作用的机制需进一步阐明；仅对FABP4进行了孟德尔随机化分析。
结论
在已确诊心血管疾病的患者中，整合PCSK9、FABP4和RvD1的多生物标志物面板，结合TyG指数，能显著提高对缺血性卒中（尤其在DM患者中）的预后价值，实现有临床意义的净重分类。这强调了血糖异常与多层面脂质-炎症通路在推动残余脑血管风险中的关键相互作用，倡导在心梗后风险分层中超越以LDL-C为中心的策略，转向更综合的评估方法。基于此 refined 风险评估的靶向治疗策略是否能改善卒中结局，有待未来随机试验验证。
