《Nature》：Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis
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本研究揭示了肠道肌层巨噬细胞（ME-Macs）在帕金森病（PD）肠脑轴α-突触核蛋白（αS）病理传播中的关键作用。通过转基因小鼠模型和人源αS纤维注射实验，发现ME-Macs通过吞噬修饰αS病理蛋白、激活T细胞免疫应答，并促进T细胞从肠道向中枢神经系统迁移，最终导致多巴胺能神经元退变。靶向清除ME-Macs可显著改善αS病理和运动功能障碍，为早期PD干预提供了新靶点。
帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其发病机制至今未明。近年来，"肠脑轴"假说受到广泛关注，该假说认为α-突触核蛋白（αS）病理可能起源于肠道神经系统（ENS），并通过迷走神经向上传播至脑干和黑质。然而，这一过程中哪些细胞扮演"启动器"角色，以及免疫系统如何参与其中，仍是未解之谜。
发表在《自然》杂志的这项研究，首次揭示了肠道肌层巨噬细胞（ME-Macs）作为"守门人"，在启动和传播αS病理中的核心作用。研究人员发现，在表达人源突变αS的3KL转基因小鼠模型中，肠道肌层巨噬细胞能够吞噬并修饰病理性αS，同时通过TGFβ1信号通路激活肠道T细胞免疫应答。更引人注目的是，这些被激活的T细胞能够从肠道迁移至脑膜和脑实质，加速αS病理在中枢神经系统的扩散。
为验证这一现象，研究团队还建立了人源αS纤维肠道注射模型。将来自帕金森病患者脑组织的αS纤维（PD-αS）注射到小鼠十二指肠肌层后，观察到αS病理从肠道向脑干和黑质的逐步扩散，并伴随多巴胺能神经元的特异性丢失和运动功能障碍。这一过程在注射正常人脑组织提取物（NHC-αS）的对照组中并未出现。
研究的关键技术方法包括：利用3KL αS转基因小鼠和人源αS纤维肠道注射模型；通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析ME-Macs和T细胞的转录组特征；应用αS种子扩增 assay（SAA）检测病理性αS的活性；采用光转换技术追踪肠道T细胞向中枢的迁移；并通过靶向清除ME-Macs（抗CSF1R/抗CCR2抗体联合处理）验证其功能重要性。人源样本来自 Banner Sun Health 研究机构的脑库资源。
ME-Macs吞噬并修饰αS病理
研究人员首先在3KL αS转基因小鼠的十二指肠肌层神经丛中观察到磷酸化αS（s129p+αS）的显著积累，同时伴有肠道传输时间延长。通过数字空间分析（DSP）发现，肌层神经丛中自噬和溶酶体相关蛋白表达上调。更重要的是，ME-Macs内含有大量被吞噬的s129p+αS，且溶酶体标志物LAMP1表达增加，提示ME-Macs积极参与αS的清除。
肠道至大脑的T细胞轴
研究发现，在αS病理存在的情况下，肠道肌层中CD3+T细胞数量显著增加，尤其是CD4+T细胞亚群。通过T细胞受体（TCR）测序分析，证实了肠道和脑膜T细胞克隆的高度重叠性，表明T细胞确实从肠道迁移至中枢神经系统。光转换实验进一步直观展示了肠道T细胞向脑膜的迁移路径。
ME-Mac与T细胞通过TGFβ1相互作用
单细胞RNA测序分析揭示了ME-Macs与T细胞之间的密切相互作用。NicheNet分析预测TGFβ1是ME-Macs调节T细胞活性的关键因子。实验证实，特异性敲除ME-Macs中的Tgfβ1基因，能够抑制PD-αS诱导的T细胞扩张，凸显了TGFβ1信号通路的重要性。
靶向ME-Macs改善PD病理
最具临床意义的是，研究人员发现通过抗CSF1R/抗CCR2抗体联合处理清除ME-Macs，能够显著减少肠道和中枢神经系统的αS病理，抑制T细胞扩张，改善运动功能障碍和多巴胺能神经元丢失。同样，使用芬戈莫德（fingolimod）阻断T细胞外迁也能减轻神经退行性变。
这项研究不仅揭示了ME-Macs作为肠脑轴中αS病理传播的"中枢控制器"角色，还提出了靶向肠道免疫系统作为PD治疗新策略的可能性。该发现对理解帕金森病的发病机制具有重要意义，特别是为早期诊断和干预提供了新的思路和靶点。通过调控肠道免疫微环境，可能为延缓甚至阻止疾病进展开辟新的治疗途径。
