《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：The Effect of miR-1273d Between Chronic Childhood Stress and Positive Symptoms in Schizophrenia: A Preliminary Mediation Analysis
编辑推荐：
本研究通过分析外周血microRNA（miRNA）表达谱，探讨儿童期慢性应激（CCSQ）与精神分裂症（SCZ）阳性症状（PSS）的关联。结果表明，miR-1273d等9种miRNA的组合曲线下面积（AUC）达0.958，诊断价值显著；且miR-1273d在儿童期虐待与忽视（AN）与PSS间起完全中介作用（效应占比89.51%），为SCZ的病理机制及生物标志物（biomarker）研究提供了新视角。
Abstract
本研究旨在从外周血microRNA（miRNA）表达水平的角度，探讨慢性儿童期应激与精神分裂症（SCZ）患者阳性症状之间的关系。研究纳入了80名SCZ患者和80名性别、年龄匹配的健康个体，使用阳性和阴性综合征量表（PANSS）和儿童期慢性应激问卷（CCSQ）进行评估。通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测miRNA表达水平。结果显示，差异表达miRNA的联合受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.958，敏感性和特异性分别为0.838和0.963。SCZ组的同伴欺凌（PB）、虐待与忽视（AN）、不良生活事件（ALE）及CCSQ得分均较高。除miRNA-3064-5p外，miRNA-1273d等8种miRNA的ΔCT值与阳性症状子量表（PSS）呈负相关，而PB、AN、ALE、CCSQ与PSS和阴性症状量表（NSS）呈正相关。多元回归分析表明，miRNA-1273d和AN与PSS显著相关，共同解释了SCZ患者PSS变异的25.33%。中介模型分析显示，AN对PSS的预测效应不显著，而AN与PSS、miRNA-1273d在直接模型中显著相关。结论认为，差异表达的miRNA作为SCZ患者精神病理症状的预测因子，可能是SCZ诊断的潜在生物标志物。儿童期慢性应激可能通过影响miRNA-1273d的表达来调节SCZ的易感基因表达和病理过程。
Introduction
精神分裂症（SCZ）是最严重的精神障碍之一，主要特征包括幻觉、妄想、精神运动性兴奋等阳性症状，或意志减退、快感缺失、社交退缩、贫语、情感迟钝等阴性症状。SCZ导致的高致残率推动了研究者对其病因和病理过程的探索。遗传易感性、表观遗传和环境压力共同参与了SCZ的发病机制，其中microRNA（miRNA）作为关键的转录后调控因子备受关注。miRNA是一类长度约为21-24个核苷酸的非编码小分子单链RNA，通过修饰mRNA翻译来精细调控细胞蛋白表达，在中枢神经系统的发育和成熟中扮演关键角色。已有研究发现，SCZ患者外周血中miRNA-1273d、miRNA-1303等9种miRNA表达上调，并与精神病性症状和疗效相关。早期生活压力（ELS），如家庭暴力、虐待和忽视等，会严重损害正常的神经元生长和大脑发育，并对成年期产生长期的心理和生理影响。研究表明，ELS可通过影响表观遗传机制，如miRNA介导的基因表达，进而参与SCZ的病理过程。本研究旨在通过ROC曲线分析差异表达miRNA对SCZ的诊断价值，并探讨儿童期慢性应激、miRNA表达与SCZ之间的关系，为SCZ的预防提供科学依据。
Materials and Methods
研究组为2022年1月至2024年12月期间入住第904医院的80名SCZ患者，包括38名男性和42名女性，年龄在18-50岁之间。所有患者均符合《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-V）中精神分裂症的诊断标准。对照组为80名医院工作人员和健康体检者，包括36名男性和44名女性，年龄在19-48岁之间。使用阳性和阴性综合征量表（PANSS）评估症状严重程度，使用儿童期慢性应激问卷（CCSQ）评估童年慢性压力，CCSQ包含同伴欺凌（PB）、虐待与忽视（AN）和不良生活事件（ALE）三个维度。通过qRT-PCR技术检测外周血中miRNA-1273d等9种miRNA的表达水平，以RNU48作为内参基因，采用2–ΔΔCt方法计算相对表达量。使用ROC曲线评估miRNA的诊断价值，采用Spearman和Pearson相关分析进行关联分析，并进行多元回归和中介效应分析。
Results
ROC曲线分析显示，9种差异表达miRNA的AUC值在0.678至0.878之间，其联合ROC曲线的AUC为0.958，敏感性和特异性分别为0.838和0.963。SCZ患者在PB、AN、ALE和CCSQ上的得分均显著高于健康对照组。相关性分析表明，除miRNA-3064-5p外，其余8种miRNA的ΔCT值与PSS呈负相关；PB、AN、ALE、CCSQ得分与PSS和NSS呈正相关。多元回归分析显示，仅有miRNA-1273d和AN进入了PSS的回归方程，共同解释了25.33%的变异。中介效应分析验证了miRNA-1273d在AN与PSS之间起完全中介作用，中介效应值为0.094，占总效应的89.51%。
Discussion
本研究结果初步表明，9种上调miRNA的组合对SCZ具有较高的判别效度，且miRNA表达水平越高，SCZ患者的阳性症状越严重。miRNA通过调控与突触传递、神经元存活等相关的基因，可能参与了SCZ的神经病理发生。表观遗传学作为环境暴露与遗传背景之间的桥梁，为解释SCZ的病理机制提供了新视角。本研究发现在SCZ患者中，儿童期慢性应激水平更高，且与阳性症状严重程度正相关；miR-1273d在儿童期虐待与忽视（AN）与阳性症状（PSS）之间起完全中介作用。这提示儿童期慢性应激可能通过糖皮质激素介导的组蛋白磷酸化等表观遗传途径，调控miR-1273d等miRNA的表达，进而影响SCZ的易感基因和病理过程。本研究也存在一些局限性，如样本量较小、为横断面研究可能存在回忆偏倚等，未来需要多中心、前瞻性研究以及动物实验进一步验证。
Conclusion
差异表达的miRNA对SCZ具有潜在的诊断价值，儿童期慢性应激是SCZ患者精神病理症状，尤其是阳性症状的预测因子。儿童期慢性应激可能通过影响miRNA-1273d的表达水平，调控SCZ的易感基因表达和病理过程。
Abbreviations
SCZ, schizophrenia; miRNA, microRNA; qRT-PCR, quantitative real-time PCR; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale; CCSQ, Childhood Chronic Stress Questionnaire; ROC, receiver operating characteristic curve; AUC, area under curve; PB, peer bullying; AN, abuse and neglect; ALE, adverse life events; PSS, positive symptom subscale; NSS, negative symptom scale; GPS, general psychopathology scale.
