《Translational Psychiatry》：Perinatal hyperandrogenization and immune activation in rodents model subtypes of autism
编辑推荐：
本研究为解决母体内分泌异常与免疫激活如何导致自闭症谱系障碍（ASD）亚型差异的机制问题，通过建立围产期高雄激素化（PCOS相关）和母体免疫激活（MIA）两种小鼠模型，系统比较了其行为表型、神经发育轨迹和分子特征。研究发现两种模型分别模拟了ASD的不同临床亚型：高雄激素化后代社交缺陷更显著（幼鼠超声呼叫USVs，d=1.103-1.216），而MIA后代则特异性表现重复行为增加（d=0.599）。神经影像学显示MIA模型扣带回皮层增大，高雄激素化模型则在性别二态性脑区出现局灶性增生（总体脑体积减少36%）。胎盘和脑组织细胞因子检测揭示MIA组IL-4/IL-1β升高，高雄激素化组TNFα上升，但两者均抑制IL-2和Th1/Th17通路。胎儿脑内DRD2和BDNF蛋白在两组模型中呈现相反调控趋势。该研究为ASD异质性机制提供了实验证据，对开发靶向干预策略具有重要意义。
在当今社会，自闭症谱系障碍（ASD）的发病率呈现持续上升趋势，但其发病机制仍如迷雾般难以捉摸。临床观察发现，患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性其后代ASD风险显著升高，提示母体高雄激素水平可能是潜在风险因素。与此同时，母体孕期感染引发的免疫激活（MIA）也被证实与ASD相关。然而，这两种因素究竟通过何种机制影响胎儿神经发育？它们导致的ASD表型是否存在本质差异？这些问题成为发育神经科学领域亟待破解的谜题。
为解开这一谜团，研究人员在《Translational Psychiatry》发表的研究中，构建了围产期高雄激素化与MIA两种小鼠模型，通过多维度比对分析，首次系统揭示了两者诱导的ASD亚型存在显著差异。研究团队发现，虽然两种模型都能引发ASD核心症状，但高雄激素化后代主要表现为社交沟通能力的大幅衰退（幼鼠超声呼叫USVs效应值d=1.103-1.216），而MIA后代则独特地表现出重复行为的增加（d=0.599）。更令人惊讶的是，通过离体磁共振成像（MRI）技术，研究人员观察到两种模型的大脑结构改变各具特征：MIA模型出现扣带回皮层的绝对性增大，而高雄激素化模型尽管整体脑体积缩减36%，却在性别二态性脑区呈现局灶性增生。
在分子机制层面，研究揭示了更为精细的调控网络。胎盘因子检测显示，两种模型均出现LIX（CXCL5）的下降，但免疫偏移方向截然不同——MIA胎盘高表达IL-4和IL-1β，而高雄激素化胎盘则特异性升高TNFα。在新生鼠脑中，两种条件都抑制IL-2表达，但MIA还额外降低了IL-17A和IL-12p70，这表明Th1/Th17型细胞因子信号通路的抑制可能是共同机制。尤为关键的是，研究人员发现多巴胺D2受体（DRD2）和脑源性神经营养因子（BDNF）在两种模型中呈现相反的调控模式：在高雄激素化胎儿脑中显著上调，而在MIA模型中则被抑制。
主要技术方法
本研究采用围产期高雄激素化（模拟PCOS雄激素暴露）和母体免疫激活（poly(I:C)诱导）两种小鼠模型，通过行为学分析（包括幼鼠超声呼叫USVs和社交偏好测试）、高分辨率离体磁共振成像（MRI）进行脑体积定量，利用液相芯片技术检测胎盘和脑组织细胞因子谱，并通过蛋白质印迹分析胎儿脑内DRD2和BDNF表达水平。
行为表型分析
通过系统化的行为学测试发现：高雄激素化后代在新生期（d=0.633-0.773）和幼年期（d=1.103-1.216）的超声呼叫USVs均显著减少，社交偏好缺陷明显（d=0.715）；而MIA后代则独特表现为重复行为增加（d=0.599），提示两种模型分别模拟了ASD的不同行为亚型。
神经解剖学改变
离体MRI显示：两种模型均引起特定皮层区域体积增大，但MIA模型特异性出现扣带回皮层绝对性增大，高雄激素化模型则在性别二态性脑区呈现局灶性增生，尽管整体脑体积减少36%（错误发现率FDR控制在10%）。
免疫分子特征
胎盘因子检测揭示：两组胎盘LIX（CXCL5）均下降，但MIA组IL-4和IL-1β升高，高雄激素化组TNFα上升。新生脑组织中，两组IL-2均降低，MIA组还特异性抑制IL-17A和IL-12p70，表明Th1/Th17通路受到共同抑制。
关键蛋白表达
Western blot结果显示：高雄激素化胎儿脑内DRD2和BDNF蛋白表达上调，而MIA组则出现下调，这种相反调控模式提示两种ASD亚型存在不同的分子基础。
这项研究通过精细的对照实验证明，围产期高雄激素化与免疫激活通过截然不同的机制导
