《Translational Psychiatry》：Effects of chronic ethanol consumption on brain GLP-1R gene expression in mice and humans
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本研究针对酒精使用障碍（AUD）缺乏有效治疗靶点的问题，聚焦胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）展开研究。通过分析长期自愿饮酒小鼠和AUD患者尸检样本，发现前额叶皮层、伏隔核和海马体等关键脑区GLP-1R基因表达显著降低，且与OPRM1/BDNF表达下降相关。该成果发表于《Translational Psychiatry》，为GLP-1R作为AUD新型生物标志物和治疗靶点提供了重要理论依据。
酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）是全球范围内重大的公共卫生问题，其特点是难以控制的饮酒行为、戒断症状以及对个人健康和社会功能造成严重损害。尽管现有治疗方法有一定效果，但复发率居高不下，这促使科学家不断探索新的治疗靶点。近年来，胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）——一个在糖尿病治疗中已大放异彩的靶点——逐渐进入了AUD研究者的视野。GLP-1R激动剂在临床前研究中显示出减少酒精摄入的潜力，然而，酒精成瘾本身如何影响大脑中GLP-1R系统的功能状态，特别是在与奖赏、认知和记忆相关的关键脑区内，其变化规律在人类与实验动物中是否一致，这些基本问题尚不清晰。理解这些变化，对于将GLP-1R确立为AUD的可靠治疗靶点至关重要。
为了回答这一关键问题，一项发表在《Translational Psychiatry》上的研究应运而生。该研究旨在系统地分析慢性乙醇消耗对小鼠和人类大脑中GLP-1R基因表达的影响，并同步考察了与酒精奖效效应密切相关的另外两个关键分子：伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）中的mu-阿片受体（OPRM1）和海马体（Hippocampus, HIP）中的脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）。
研究人员采用了严谨的实验设计来开展这项转化医学研究。在动物层面，他们让小鼠进行长达42天的自愿乙醇消耗（Voluntary Ethanol Consumption, VEC）实验，模拟人类的长期饮酒行为。在人类层面，研究团队获取了18名AUD患者的死后脑组织样本。通过对小鼠和人类样本中的特定脑区——包括前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）、NAc和HIP——进行基因表达分析，重点检测了GLP-1R、OPRM1和BDNF的mRNA水平。此外，研究还利用统计学方法（皮尔逊和斯皮尔曼相关分析）评估了基因表达与多种潜在混杂因素（如年龄、RNA完整性指数RIN、组织pH值、死后间隔PMI、体重指数BMI、吸烟状况、饮酒起始年龄和饮酒年限）之间的关系，以确保研究结果的可靠性。
GLP-1R基因表达在慢性乙醇暴露后普遍下调
研究结果显示，无论是经过42天VEC的小鼠，还是AUD患者的脑组织，其PFC、NAc和HIP中的GLP-1R基因表达均呈现出显著降低的趋势。这一发现具有高度的一致性，强烈表明慢性乙醇消耗会导致大脑奖赏和认知环路中GLP-1R系统的功能减弱，这可能是酒精成瘾过程中神经适应性改变的一部分。
OPRM1和BDNF表达伴随性改变
与GLP-1R的变化相呼应，研究人员在乙醇暴露小鼠的NAc中观察到了OPRM1基因表达的下降，同时在HIP中发现了BDNF基因表达的减少。在AUD患者样本中，也观察到了类似的趋势。OPRM1是阿片系统的重要组成部分，深度参与酒精的奖赏效应；BDNF则与神经可塑性和成瘾记忆相关。这两个关键靶点的同步变化，提示GLP-1R的下调可能与酒精成瘾的其他核心分子事件存在关联。
基因表达与临床病理因素无显著关联
一个重要的发现是，无论是皮尔逊相关分析还是斯皮尔曼相关分析，均未发现GLP-1R、OPRM1或BDNF的基因表达水平与年龄、RIN、pH、PMI、BMI、吸烟状况、饮酒起始年龄或饮酒年限之间存在统计学上的显著关联。这一结果增强了本研究的内部效度，表明所观察到的基因表达变化更可能直接归因于慢性酒精消耗本身，而非这些潜在的混杂因素。
综上所述，这项研究得出了一个明确的结论：慢性酒精消耗，无论是在小鼠模型还是在AUD患者中，都会导致大脑关键区域（如PFC、NAc和HIP）的GLP-1R基因表达显著下调。这一变化与奖赏（OPRM1）和神经可塑性（BDNF）相关分子的表达改变相伴发生。这些发现不仅从分子层面揭示了酒精成瘾可能的新机制，更重要的是，它们将GLP-1R推到了AUD研究舞台的中央，为其作为一种有潜力的诊断生物标志物和创新的治疗靶点提供了坚实的科学依据。该研究为后续开发针对GLP-1R的AUD疗法铺平了道路，并启发科学家去进一步探索GLP-1R激动剂在干预酒精成瘾过程中的具体作用机制和神经环路基础。
