《Scientific Reports》：Investigating the effects of TMS-related somatosensory inputs on TMS-evoked potentials provides evidence against significant interaction
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本研究针对TMS-EEG技术中体感输入干扰TMS诱发电位(TEPs)的难题，通过比较两种假刺激方案（PEP饱和法与PEP个体化匹配强度校准法），发现 sham subtraction后110 ms内的TEPs无显著差异，证实了TMS相关体感输入与TEPs之间不存在显著交互作用，为TMS-EEG数据中去除外周诱发电位(PEPs)提供了方法学依据。
当我们试图通过结合经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）和脑电图（Electroencephalography, EEG）来窥探大脑皮层是如何响应外部刺激时，一个恼人的“噪音”问题始终困扰着研究人员。这种强大的非侵入性技术，即TMS-EEG，能够记录到TMS脉冲直接作用于大脑皮层后产生的电信号，即TMS诱发电位（TMS-Evoked Potentials, TEPs）。TEPs被认为是反映皮层兴奋性和连接性的重要指标。然而，TMS线圈在发出磁脉冲的同时，也会不可避免地刺激到头皮上的感觉神经末梢和听觉器官，从而产生所谓的“外周诱发电位”（Peripherally Evoked Potentials, PEPs）。这些PEPs与研究人员真正想研究的、源于大脑皮层的TEPs在时间上高度重叠，严重干扰了对TEPs的准确解读。更棘手的是，有观点认为，这些体感输入本身可能会调制（即改变）大脑皮层对TMS的反应，从而扭曲了“纯正”的TEP信号。这就好比你想听清一首微弱的交响乐，却总有嘈杂的背景噪音干扰，而且这噪音还可能改变了音乐本身的演奏。因此，如何有效分离并去除PEPs的污染，是TMS-EEG领域一个关键的方法学挑战。
为了解决这一难题，并评估不同的PEP去除方法，研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项研究。他们的核心思路是设计巧妙的“假刺激”（sham TMS）方案。假刺激能够模拟TMS的真实体感（如头皮触感和“咔嗒”声），但不会产生有效的颅内磁刺激。如果能够通过假刺激使PEPs在真实TMS和假TMS条件下完全匹配，那么通过将真实TMS条件下记录的信号减去假TMS条件下记录的信号，理论上就能“抵消”掉PEPs，从而得到相对纯净的TEPs。然而，这种方法成立的前提是：体感输入（PEPs）与皮层反应（TEPs）之间没有显著的相互作用。如果存在相互作用，那么简单地减去PEPs可能会错误地移除一部分真实的皮层反应，或者保留一部分被调制过的信号。
为了检验这一前提并比较方法，研究人员采用了两种假刺激设计。第一种称为“PEP饱和法”。该方法在真实TMS和假TMS条件下，都施加高强度的体感刺激（例如，同时刺激TMS靶点附近的感觉神经），目的是使PEPs在两种条件下都达到饱和状态，从而使其振幅和形态相匹配。第二种方法更为精细，称为“PEP个体化匹配强度校准法”。研究人员首先测定每名受试者在真实TMS条件下产生的PEP振幅，然后个体化地调整假刺激的强度（例如，电刺激的强度），使得假TMS条件下产生的PEP振幅与真实TMS条件下的PEP振幅精确匹配。
研究的基本逻辑是：如果在这两种假刺激方案下，经过减法校正后得到的TEPs（即被认为代表了纯净皮层反应的部分）在真实和假刺激条件之间没有显著差异，那么就为“PEPs与TEPs之间不存在相关相互作用”提供了证据。这反过来也证明了使用这两种假刺激方案来去除PEPs的方法是合理的。
本研究主要运用了经颅磁刺激（TMS）与脑电图（EEG）联用技术，并设计了两种不同的假刺激方案以匹配外周诱发电位（PEPs）。研究刺激了大脑的两个关键区域：初级运动皮层（M1）和辅助运动区（SMA）。通过对健康受试者进行实验，记录了TMS诱发电位（TEPs），并采用统计学方法比较了经不同假刺激校正后的TEPs差异。
研究结果
PEPs在两种假刺激方案下均成功匹配
研究人员首先验证了他们的假刺激方案的有效性。结果显示，无论是使用“PEP饱和法”还是“PEP个体化匹配强度校准法”，他们都成功地使真实TMS条件和假TMS条件下记录到的PEPs在振幅和波形上达到了高度匹配。这表明，这两种技术方法确实能够有效地控制并平衡掉TMS带来的体感输入confounding因素，为后续的减法校正奠定了基础。
Sham减法后的TEPs在刺激后110毫秒内无显著差异
这是本研究最核心的发现。在成功匹配PEPs的基础上，研究人员比较了经过假刺激减法校正后得到的TEPs。分析发现，在TMS脉冲后的110毫秒时间窗口内，无论是刺激初级运动皮层（M1）还是辅助运动区（SMA），也无论是采用哪种假刺激方案，真实TMS条件与假TMS条件校正后的TEPs均未表现出统计学上的显著差异。这个早期时间窗口包含了TEPs的多个典型成分（如N15、P30、N45等）。这一结果强烈暗示，在早期皮层反应中，TMS相关的体感输入并没有与TMS直接引发的皮层活动产生显著的相互作用。
研究结论与讨论
本研究通过严谨的实验设计，提供了关键证据，表明TMS相关的体感输入（即PEPs）与TMS直接诱发的皮层电位（TEPs）在刺激后早期（110毫秒内）不存在显著的相互作用。这一发现具有重要的方法论意义。它有力地支持了使用匹配PEPs的假刺激方案（如本研究中的“PEP饱和法”和“PEP个体化匹配强度校准法”）来从TMS-EEG响应中减去PEPs的合理性。因为相互作用不显著，所以减法操作不会引入明显的偏差，能够相对可靠地分离出源于皮层的TEP信号。
这项研究不仅验证了两种特定的PEP校正方法，更重要的是，它深化了我们对TMS-EEG信号构成的理解，缓解了长期以来关于体感confounding是否会调制皮层反应的担忧（至少在早期成分上）。这为未来利用TMS-EEG技术更准确、更自信地探测人类大脑皮层的生理和病理状态扫除了一个重要的障碍。研究结果鼓励在未来的TMS-EEG研究中，特别是关注早期TEP成分时，可以采用类似的假刺激控制策略来改善数据的纯净度。当然，作者也指出，对于更晚期的TEP成分（110毫秒之后）是否受相互作用影响，仍需进一步探究。总之，这项工作提升了TMS-EEG作为神经科学研究工具的信度和效度。
