《Nature Communications》：Tenascin C+ myofibroblasts exacerbate vascular neointimal hyperplasia by propagation of nerve-macrophage interactions in mice
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本研究针对血管新生内膜增生(NIH)病理机制不明的难题，聚焦Tenascin C阳性(Tnc+)肌成纤维细胞(MF)的新型作用。研究人员通过小鼠颈动脉结扎模型发现，Tnc通过整合素αvβ1驱动外膜成纤维细胞(AF)向MF转化，形成正反馈环路。机制上，Tnc+MF促进神经突生长，激活感觉神经释放CCL2招募巨噬细胞，最终加剧血管重塑。该研究首次揭示Tnc驱动的成纤维细胞-神经-巨噬细胞轴在NIH中的作用，为血管疾病治疗提供新靶点。
血管损伤后的新生内膜增生(Neointimal Hyperplasia, NIH)是介入手术后再狭窄等血管疾病的核心病理特征，但长期以来其细胞分子机制尚未完全阐明。尽管已知炎症反应和细胞增殖参与其中，但不同细胞类型间的相互作用网络，特别是成纤维细胞与神经免疫调控的交叉对话在血管重塑中的作用仍属未知领域。这严重制约了针对血管增生性疾病的有效治疗策略开发。
为深入探索这一科学问题，研究团队在《Nature Communications》上发表了创新性研究成果，首次揭示Tenascin C(TNC)阳性的肌成纤维细胞(Myofibroblast, MF)通过调控神经-巨噬细胞互作驱动血管新生内膜增生的新机制。
本研究主要采用以下关键技术方法：利用结扎诱导的小鼠颈动脉新生内膜增生模型进行在体研究；通过成纤维细胞特异性Tnc基因敲除小鼠开展功能验证；采用免疫荧光染色进行细胞定位分析；运用体外神经元共培养实验评估神经突生长；使用感觉神经元特异性抑制剂进行功能阻断。
Tnc+MF在血管损伤模型中的鉴定与功能验证
研究人员首先通过小鼠颈动脉结扎模型发现，外膜区域存在大量表达Tenascin C的肌成纤维细胞(Tnc+MF)。这些细胞在损伤后显著积聚，且与新生内膜厚度呈正相关。通过谱系追踪和基因敲除实验证实，Tnc+MF主要来源于外膜成纤维细胞(Adventitial Fibroblast, AF)的表型转化，而非其他细胞类型。
TNC通过整合素αvβ1驱动MF转化的机制
在分子机制层面，研究发现TNC通过激活整合素αvβ1(Integrin αvβ1)信号通路，促使外膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。这一过程形成了正反馈循环：Tnc+MF分泌的TNC进一步促进更多成纤维细胞转化为MF，从而持续放大MF的积聚效应。
Tnc+MF促进神经突生长与轴突导向
体外实验显示，Tnc+MF条件培养基能显著增强感觉神经元的神经突生长。在体实验进一步证实，血管损伤后Tnc+MF的空间分布与异常轴突生长密切相关，提示这些细胞通过分泌神经营养因子创造利于神经再生的微环境。
感觉神经-巨噬细胞轴在血管重塑中的作用
机制研究表明，TNC激活的感觉神经通过释放趋化因子CCL2，招募循环单核细胞分化为巨噬细胞，并将其精准定位至生长中的轴突周围。这一神经-免疫互作在血管外膜形成独特的"神经-巨噬细胞单元"，直接促进炎症反应和血管重塑。
干预TNC信号通路的治疗潜力
功能实验表明，成纤维细胞特异性Tnc基因敲除或感觉神经元特异性抑制剂处理，均能显著减轻血管周围神经过度增生、巨噬细胞招募和新生内膜形成。这证实了靶向TNC信号通路在治疗血管增生性疾病中的潜在价值。
人类NIH标本中的临床相关性验证
为验证研究发现的临床意义，研究人员分析了人类新生内膜增生标本，同样观察到异常神经纤维和巨噬细胞浸润的存在，表明小鼠模型中发现的现象在人类疾病中具有高度相关性。
研究结论表明，Tnc+MF作为血管损伤应答的核心协调者，通过整合素αvβ1依赖的自我扩增、促进神经再生和激活感觉神经-巨噬细胞轴，共同驱动血管炎症和重塑进程。这一新发现的"成纤维细胞-神经-巨噬细胞"调控轴不仅深化了对血管增生性疾病机制的理解，更重要的是为开发针对TNC信号通路的创新疗法提供了理论依据。该研究突破性地将神经免疫调控概念引入血管生物学领域，为治疗再狭窄等血管疾病开辟了新的研究方向。
