《Asia Pacific Allergy》：Safe rechallenge with alternative intravenous immunoglobulin after the development of severe hypotension in an infant with Kawasaki disease
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本病例报告详述了一名7月龄川崎病（KD）女婴在首次静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗中发生严重低血压性休克，并成功使用替代IVIG制剂完成再挑战的诊疗过程。文章强调了识别和处理IVIG罕见严重不良反应的重要性，探讨了可能的非免疫球蛋白E（IgE）介导机制（如补体激活相关假性过敏），并提出了通过更换IVIG制剂（如聚乙二醇处理替代冻干磺化制剂）、预用药（抗组胺药、皮质类固醇）及降低输注速率（0.41–0.83 mg/kg/min）实现安全再给药的关键策略，为临床处理类似危急情况提供了重要参考。
引言
静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是儿童川崎病（KD）的一线疗法，能显著降低冠状动脉异常的风险，且通常被认为是安全的。尽管如此，不良反应，包括类过敏反应和低血压，仍有发生。IVIG相关的严重低血压或休克在KD患儿中极为罕见。诊断和管理IVIG相关不良事件具有重要的临床意义，因为IVIG仍是KD治疗的基石。本文报告一例KD婴儿在IVIG输注期间发生休克，经肌肉注射肾上腺素抢救后，后续成功以缓慢输注、预用药的替代IVIG制剂完成治疗。
病例报告
一名既往健康的7月龄女婴在病程第1天出现发热和皮疹。第2天实验室数据显示白细胞增多（10,480/μL）和C反应蛋白（CRP）水平升高（1.11 mg/dL）。怀疑KD后患者入院治疗。入院时，患者身高70.5 cm（+1.3标准差），体重10.0 kg（+2.8标准差），体温39.0°C，呼吸频率28次/分钟，心率166次/分钟，血压102/64 mmHg。患者接受了静脉氨苄西林钠（150 mg/kg/d）和液体疗法。然而，发热持续。随后几天观察到双侧球结膜充血、口唇红斑和四肢水肿。第5天，患者符合KD诊断标准。超声心动图显示近端右冠状动脉扩张，收缩功能保留。开始使用冻干磺化人正常免疫球蛋白（Kenketsu Venilon-I）进行治疗，剂量为2 g/kg，同时口服阿司匹林30 mg/kg/d。输注以0.83 mg/kg/min的速率开始，30分钟后增至2.50 mg/kg/min。加速16分钟后，患者突然意识丧失，伴紫绀和肌张力低下，但无皮疹。立即停用IVIG，并肌肉注射肾上腺素（0.01 mg/kg）及给氧，患者迅速恢复。休克期间未测量血压和血氧饱和度（SpO2），但脉搏消失提示严重低血压。肾上腺素给药4分钟后，血压为91/82 mmHg，吸氧5 L/min下SpO2为99%。患者恢复哭闹。给予盐酸羟嗪（5 mg）和氢化可的松（10 mg/kg），并密切监测，未再发生低血压。单用阿司匹林发热持续至第7天，并伴有皮疹、草莓舌、淋巴结肿大和四肢水肿。
第7天，在获得患者父母知情同意后，使用替代IVIG制剂（聚乙二醇处理的人正常免疫球蛋白；Kenketsu Glovenin-I）进行再挑战，剂量为2 g/kg。输注前1小时给予静脉盐酸羟嗪（5 mg）和氢化可的松（10 mg/kg）作为预用药。IVIG输注以0.41 mg/kg/min的速率开始，1小时后增至0.83 mg/kg/min。氢化可的松（5 mg/kg，每日4次）和盐酸羟嗪（5 mg，每日3次）持续至输注完成。生命体征在前3小时每30分钟监测一次，之后每3小时一次。输注于第9天（开始后48小时）完成，未出现低血压或过敏症状。治疗期间发热于第8天消退，未再复发。患者于第13天出院。第32天超声心动图显示近端右冠状动脉形成中型动脉瘤。患者遂被转诊至三级医疗中心。
使用同批号的Kenketsu Venilon-I和Kenketsu Glovenin-I进行嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）结果为阴性。因家长拒绝，未进行皮肤点刺和皮内试验。
讨论
本病例表明，IVIG可诱发KD婴儿严重低血压，但在预用药和缓慢输注速率下，使用替代制剂进行再挑战是安全可行的。
低血压通常轻微且短暂，据报道约发生于4.2%的儿科病例。相比之下，严重低血压或休克极为罕见，部分病例与过敏反应相关。过敏反应最常见由免疫球蛋白E（IgE）介导。本例中，晕厥时未观察到其他典型的IgE介导表现（如皮疹或荨麻疹）。尽管肾上腺素治疗有效，但患者并未完全符合国际过敏反应诊断标准。根据国际指南，过敏反应的一个诊断标准是接触已知或高度可疑的过敏原后急性发作低血压、支气管痉挛或喉部受累，即使没有典型的皮肤表现。由于本例是首次使用IVIG，因此不能将其视为已知或高度可疑的过敏原。因此，虽然不能完全排除过敏反应机制，但不能明确诊断为真正的过敏反应。
为评估IgE介导的超敏反应，推荐在体内试验（如皮肤试验）之前进行体外试验，如嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）或特异性IgE测量。尽管BAT不常规用于评估IVIG超敏反应，但近年来已被认为是诊断生物制剂超敏反应的有用工具，其在IVIG相关反应中的潜在效用已被提出。
IgE介导的IVIG超敏反应极为罕见；现有报道几乎均为有基础免疫缺陷的患者，特别是选择性IgA缺乏或其他抗体缺乏症。在无IgA缺乏的免疫正常患者中，IgE介导的IVIG过敏是例外情况，大多数即时反应被认为是非IgE介导的。
本例中BAT结果为阴性。未进行皮肤试验，但患者血清IgA水平正常（22 mg/dL），且无基础免疫缺陷证据。这些发现进一步降低了IgE介导机制的可能性。
除IgE介导的过敏外，IVIG相关不良反应还存在几种非IgE介导的机制。其中之一是补体激活相关假性过敏，其中免疫球蛋白聚集体或免疫复合物激活补体系统并引发急性反应。即时反应也归因于血管活性或促炎介质，这些介质可能存在于免疫球蛋白制剂中，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、前激肽释放酶激活剂和激肽释放酶。对大鼠的实验研究进一步表明，IVIG制剂中包含的IgG二聚体可与巨噬细胞上的Fcγ受体结合，导致血管活性介质释放，继而引起低血压。这些非IgE介导机制的不良反应常与快速输注速率相关，通常通过降低输注速度可缓解。
本例中，快速输注速率可能通过一种或多种非IgE介导途径诱发了严重低血压。
除IgA缺乏外，IVIG相关不良反应的患者相关风险因素包括年龄较大、共存过敏、心力衰竭和脱水。本例患者无上述任何风险因素；IVIG给药前水合状态充足，心功能正常。
IVIG制剂的类型可能影响不良事件的发生率，因为不同产品的加工方法、配方成分和理化性质（包括pH值）不同。因此，某些制剂可能比其他制剂更容易引发反应；但有力的比较数据有限。
Kenketsu Venilon-I和Kenketsu Glovenin-I在制造和纯化工艺上有所不同。Venilon-I经过磺化处理，而Glovenin-I使用聚乙二醇分级分离法处理。这些差异可能导致不同的理化特性，包括蛋白质稳定性和聚集体谱。根据其药品说明书，Venilon-I的休克报告发生率<0.1%，Glovenin-I为0.1%至5%。因此，仅基于这些上市后频率，Venilon-I可能被视为风险较低的产品，但这并不构成头对头的比较评估。
值得注意的是，本病例中严重低血压发生在使用Venilon-I时，这表明任何IVIG制剂都可能发生严重反应，仅凭产品差异不能可靠预测个体风险。
高输注速率是另一个风险因素。尽管快速输注可缩短治疗时间，但KD中的最佳速率仍有争议。本例中，输注速率增至2.5 mg/kg/min，这是相对较高的速率，且症状在16分钟后出现，这支持了IVIG的因果关系。
在降低速率下，使用皮质类固醇和抗组胺药预用药进行再挑战可能是有效的。本例患者采用该方法后，安全完成了Kenketsu Glovenin-I的输注，未再发生低血压或其他不良反应。
基于此经验，我们提出了IVIG严重低血压后再次给药的几项实用预防措施。当IVIG对疾病控制仍必不可少且替代二线疗法不合适或时间紧迫时，可考虑再次给药。再挑战前应确认血流动力学稳定。如可行，建议更换不同的IVIG制剂。再次给药应进行预用药（如抗组胺药和皮质类固醇），以显著降低的起始输注速率开始并逐渐递增，并加强血压和血氧饱和度监测——尤其是在任何速率增加期间和之后。应备好急救药物和复苏设备，知情同意应明确说明剩余风险和预期获益。
致谢
患者父母提供了知情同意。本报告经Hgashiosaka市医疗中心机构审查委员会批准（批准号：02-0704-A）。
利益冲突
无。
作者贡献
Ryota Yoshida和Masaaki Doi撰写手稿。Yasuko Furuichi审阅手稿。所有作者阅读并批准最终手稿。
