《Nature Communications》：Anti-TLR2 immunotherapy modulates neuron-to-oligodendrocyte propagation of α-synuclein in mouse and human models
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本研究针对多系统萎缩（MSA）中α-突触核蛋白（αSyn）在少突胶质细胞形成包涵体的机制难题，通过动物模型和人类组织分析，发现Toll样受体2（TLR2）介导的神经元-少突胶质细胞αSyn传播是关键病理环节。研究表明抗TLR2抗体NM-101能显著抑制胶质包涵体形成、神经炎症和髓鞘损伤，为MSA疾病修饰治疗提供新策略。
在神经退行性疾病研究领域，多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）作为一种罕见的突触核蛋白病，其病理特征始终困扰着科研人员。与帕金森病（Parkinson’s disease, PD）主要累及神经元不同，MSA最典型的病理改变是少突胶质细胞（oligodendrocyte）内出现大量α-突触核蛋白（α-synuclein, αSyn）聚集形成的胶质细胞包涵体（glial cytoplasmic inclusions, GCIs）。这一现象尤为奇特，因为少突胶质细胞本身几乎不表达αSyn蛋白，那么这些异常蛋白究竟从何而来？又是通过何种机制进入少突胶质细胞并引发后续的髓鞘损伤和神经功能障碍？这些问题成为理解MSA发病机制的关键。
近日发表在《Nature Communications》上的研究为解决这一难题提供了重要线索。研究团队聚焦于Toll样受体2（Toll-like receptor 2, TLR2）在αSyn传播过程中的作用，并探索了靶向TLR2的免疫治疗策略在MSA中的潜在价值。该工作不仅揭示了神经元来源的αSyn通过TLR2依赖的途径进入少突胶质细胞的分子机制，还通过临床前模型验证了抗TLR2抗体NM-101的治疗效果，为MSA的疾病修饰治疗开辟了新方向。
研究人员主要运用了转基因小鼠模型、预形成纤维（preformed fibril）注射模型、转录组分析（transcriptome analysis）和人类组织样本检测等关键技术方法。其中转基因小鼠模型特异性地在神经元中表达A53T突变型人αSyn，而人类组织样本包括MSA和PD患者的脑组织。
TLR2介导神经元-少突胶质细胞αSyn传播
研究首先在表达A53T突变人αSyn的转基因小鼠和预形成纤维注射小鼠模型中，均观察到MSA样病理特征，包括白质区域出现GCIs、胶质细胞增生（gliosis）和神经炎症。值得注意的是，这些模型中都检测到TLR2表达上调，提示TLR2可能参与αSyn的病理传播过程。
抗TLR2抗体缓解MSA样病理特征
通过给模型小鼠注射抗TLR2抗体NM-101，研究人员发现治疗显著减轻了GCIs形成、胶质细胞增生和神经炎症程度。这一结果直接证明TLR2在αSyn病理传播中的关键作用，并表明靶向TLR2可能成为有效的治疗策略。
MSA少突胶质细胞呈现髓鞘形成异常特征
转录组分析显示，MSA患者的少突胶质细胞和实验模型中都存在髓鞘形成（demyelination）相关特征。特别重要的是，MSA少突胶质细胞中TLR2表达水平与髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein, MBP）表达呈负相关，而这种相关性在PD中并不存在，提示TLR2-MBP轴可能是MSA特异性的病理机制。
抗TLR2治疗改善髓鞘形成表型
在转基因小鼠模型中，NM-101治疗成功挽救了髓鞘形成缺陷，进一步证实了靶向TLR2不仅能够抑制αSyn病理传播，还能改善由此导致的髓鞘损伤。
研究结论部分强调，TLR2介导的神经元-少突胶质细胞αSyn传播是MSA中GCI形成的关键环节，而抗TLR2免疫疗法能够通过阻断这一传播途径显著缓解疾病相关病理改变。这一发现不仅深化了对MSA发病机制的理解，更重要的是为开发疾病修饰治疗方法提供了新的靶点和策略。与PD不同，MSA中TLR2与MBP表达的特定相关性提示这可能成为MSA特异性治疗的分子基础，具有重要的临床转化价值。
