《Nature Communications》：A molecularly defined basalo-prefrontal-thalamic circuit regulates sensory and affective dimensions of pain in male mice
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本研究针对内侧前额叶皮层（mPFC）与丘脑在疼痛调控中的具体连接机制不明确的问题，通过解析mPFC中表达Foxp2的神经元在急慢性疼痛中的活动变化，发现该群神经元投射至丘脑不同核团可分别调控疼痛的感觉与情感维度，并揭示基底前脑胆碱能输入通过α4β2烟碱型乙酰胆碱受体调控该通路的镇痛机制，为慢性疼痛的靶向治疗提供了新思路。
疼痛是一种复杂的生理和心理体验，包含感觉识别（sensory-discriminative）和情感动机（affective-motivational）两个主要维度。虽然以往研究表明内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和丘脑（thalamus）都参与疼痛处理，但mPFC如何通过特定神经环路与丘脑相互作用，进而分别调控疼痛的不同维度，仍是疼痛神经科学领域亟待解决的关键问题。此外，在慢性疼痛状态下，mPFC的功能往往出现异常，但其背后的分子与细胞机制，以及如何利用这些机制开发新的镇痛策略，也缺乏深入理解。
为了回答这些问题，研究人员在雄性小鼠模型中，综合运用了神经环路追踪、遗传学操控、行为学分析和药理学干预等多种先进技术，系统研究了一条从基底前脑（basal forebrain）到mPFC，再投射至丘脑的神经通路在疼痛调控中的作用。该研究发表在《Nature Communications》杂志上。
研究过程中主要采用了以下几项关键技术：神经元活动标记与操控（如化学遗传学DREADD技术）、神经环路追踪（病毒示踪技术鉴定HDB→mPFCFoxp2→丘脑通路）、行为学测试（评估机械痛阈和焦虑样行为等疼痛的感觉与情感维度）、以及药理学干预（局部注射尼古丁受体激动剂）。
mPFC中Foxp2阳性神经元在疼痛中被抑制
研究人员首先发现，在急性疼痛和慢性炎症性疼痛模型中，mPFC内一类特异性表达转录因子Foxp2（Forkhead box P2）并投射至丘脑的神经元群体，其活动水平显著降低。这表明该群神经元可能参与了对疼痛反应的抑制性调控。
操控mPFC Foxp2+神经元活动双向调节疼痛行为
通过遗传学方法持续抑制mPFC中的Foxp2阳性（Foxp2+）神经元，会增强小鼠对伤害性刺激的敏感性，即降低痛阈。相反，激活这群神经元则能有效缓解多种疼痛行为，包括疼痛的感觉成分和伴随的焦虑样情感反应。这直接证明了mPFC Foxp2+神经元在抑制疼痛中的必要性。
投射至不同丘脑核团的通路功能分化
为了解析mPFC→丘脑通路的具体功能，研究人员进行了环路特异性的操控。结果揭示，mPFC Foxp2+神经元投射到丘脑的旁带核（parataenial nucleus）、背内侧核（mediodorsal thalamus）和腹内侧核（ventromedial thalamus）的不同亚通路，分别偏好性地调控疼痛的情感维度和感觉维度。这为理解疼痛不同成分的分离调控提供了精细的环路基础。
基底前脑胆碱能输入调控mPFC Foxp2+神经元功能
研究进一步追溯了调控mPFC Foxp2+神经元的上游输入。他们发现，基底前脑，特别是其中的水平对角线核（horizontal diagonal band, HDB），为mPFC Foxp2+神经元提供了主要的胆碱能输入。这意味着一个更广泛的HDB→mPFC→丘脑通路可能参与疼痛调节。
靶向mPFC胆碱能信号产生Foxp2+神经元依赖的镇痛效应
在机制层面，研究人员发现，在mPFC局部应用激动剂，特异性激活含有α4和β2亚基的烟碱型乙酰胆碱受体（α4β2-containing nicotinic acetylcholine receptor），可以产生显著的镇痛效果。重要的是，这种镇痛效应依赖于mPFC内的Foxp2+神经元，因为当这群神经元被遗传学方法破坏后，激动剂的镇痛作用便消失了。这揭示了胆碱能信号通过mPFC Foxp2+神经元发挥镇痛作用的分子机制。
综上所述，本研究首次从分子、细胞和环路水平上完整定义了一条新的疼痛调控通路：HDB（胆碱能神经元）→ mPFC（Foxp2+神经元）→ 丘脑（多个核团）。该通路在急性和慢性疼痛中均发挥重要作用，其不同分支分别负责调节疼痛的感觉和情感成分。研究结果不仅深化了对大脑高级皮层如何精细调控疼痛的理解，更重要的是，它指出了mPFC的胆碱能信号，特别是α4β2烟碱型乙酰胆碱受体，作为一个潜在的治疗靶点，为开发针对慢性疼痛，尤其是其伴随的负性情感障碍的新型治疗策略提供了重要的理论依据和实验证据。
