《Nature Communications》：Leveraging glucan-induced trained immunity for the epigenetic and metabolic rewiring of macrophages to enhance colorectal cancer vaccine response
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本研究针对结直肠癌疫苗因免疫抑制微环境失效的难题，发现β-葡聚糖诱导的训练免疫可通过H3K4me3依赖性表观遗传修饰与代谢重编程（增强糖酵解与肌酸代谢），促使巨噬细胞持续产生CXCL9/CXCL10，进而通过CXCR3招募NK细胞并引发CCL5介导的cDC1浸润与抗原呈递级联反应，最终强化CD8? T细胞应答。该机制在小鼠模型、人外周血单核细胞及患者来源类器官中得到验证，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。
在肿瘤免疫治疗领域，结直肠癌始终是块难啃的硬骨头。尽管癌症疫苗被寄予厚望，但肿瘤微环境中的免疫抑制屏障犹如铜墙铁壁，使得疫苗难以激发有效的抗肿瘤免疫应答。当免疫系统在肿瘤面前"装睡"时，如何将其唤醒成为科学家们攻坚的关键。近年兴起的"训练免疫"概念为突破这一困境提供了新思路——通过特定刺激使先天免疫细胞产生长期功能增强，可能为癌症治疗打开新局面。
近日发表于《Nature Communications》的研究发现，用β-葡聚糖对巨噬细胞进行"训练"，能够通过表观遗传和代谢双重调控机制，成功逆转结直肠癌疫苗的失效困境。这种训练免疫不仅重塑了巨噬细胞的功能状态，更在肿瘤微环境中引发了一场精彩的免疫细胞"接力赛"：巨噬细胞作为发起者，招募NK细胞前来助阵，NK细胞又召唤专职抗原呈递的cDC1细胞，最终共同激活杀伤性T细胞对肿瘤发起总攻。
关键技术方法包括：利用肽段包被腺病毒疫苗（PeptiCrad）构建小鼠结直肠癌模型；通过染色质免疫共沉淀分析H3K4me3表观遗传修饰；采用代谢组学检测糖酵解与肌酸代谢水平；使用Transwell实验评估免疫细胞迁移能力；基于患者来源类器官（PDO）验证临床相关性。
训练免疫重塑巨噬细胞表观遗传与代谢特征
β-葡聚糖处理通过增加组蛋白H3K4三甲基化（H3K4me3）修饰，启动巨噬细胞的表观遗传重编程。同时诱导代谢转向糖酵解途径，并意外发现肌酸代谢对维持CXCL9和CXCL10细胞因子产生具有关键作用。
巨噬细胞-NK细胞-cDC1级联激活抗肿瘤免疫
训练后的巨噬细胞通过CXCR3趋化因子受体途径有效招募NK细胞。NK细胞随后产生CCL5，促进经典1型树突状细胞（cDC1）浸润肿瘤区域，增强抗原呈递效率。
多模型验证训练免疫的佐剂效应
在雌性小鼠模型中，训练免疫使PeptiCrad疫苗诱导的效应记忆CD8? T细胞应答显著增强。利用人外周血单核细胞（PBMC）和结直肠癌患者来源类器官证明，训练后巨噬细胞可促进NK细胞迁移、抗原特异性T细胞活化及肿瘤杀伤功能。
该研究揭示了训练免疫作为天然免疫佐剂的作用机制，突破了结直肠癌疫苗研发的瓶颈。通过表观遗传和代谢干预重塑肿瘤微环境，为开发新型联合免疫治疗方案提供了理论依据。特别值得注意的是，肌酸代谢在维持巨噬细胞趋化因子产生中的新发现，拓展了免疫代谢的研究维度。这种基于先天免疫训练的策略，有望为其他难治性肿瘤的免疫治疗提供借鉴。
