Nature：少数高度可塑性细胞是肺癌进展的关键

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）等机构的研究人员发现，靶向部分“高度可塑性”细胞亚群，有望增强现有疗法的效果，并阻止侵袭性肿瘤的形成。这项研究成果于1月21日发表在《Nature》杂志上。

　　

细胞可塑性，即细胞发生表型转化的能力，是驱动癌症进展和治疗耐药的关键因素。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）等机构的研究人员近日发现，靶向部分“高度可塑性”细胞亚群，有望增强现有疗法的效果，并阻止侵袭性肿瘤的形成。

这项研究成果于1月21日发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心的Tuomas Tammela博士称：“科学家们一直怀疑，真正驱动癌症适应并抵抗治疗的其实是少数细胞，但直接研究这些细胞的工作并不多。我们的目标是精准定位这些细胞，并了解它们在肿瘤生命周期中的活动。”

在这项研究中，研究人员采用肺癌小鼠模型，并开发出一种新技术，可在治疗前后标记和追踪高度可塑的细胞。

他们指出，尽管本研究是在肺腺癌模型上开展的，但结果可能适用于其他上皮性肿瘤——这类起源于器官和组织内壁细胞的癌变占所有癌症的80%-90%。

堪比超级干细胞

在健康组织中，干细胞会生成新细胞来替代因正常损耗而丢失的细胞。大多数器官依靠特定类型的驻留干细胞进行自我修复，比如肺部的肺泡或支气管细胞、皮肤细胞、肠道细胞等。

而当组织受损时，特殊的损伤修复程序会被激活，使干细胞进入更灵活的状态，此时称为超级干细胞。这使得细胞能够扩展功能，产生更加多样化的新细胞。

共同第一作者、MSK的肿瘤内科医生Jason Chan解释说，这些高度可塑性细胞就像超级干细胞。“它们会借用那些通常仅限于干细胞使用的修复程序，” 他说。

“随着年龄增长，细胞会积累可能演变为癌症的微小突变——尽管绝大多数突变永远不会致癌，”共同第一作者Chun-Hao Pan博士解释道。“我们发现，区分癌前病变与致癌突变的关键在于细胞能否进入这种高度可塑的状态。”

这些高度可塑性细胞并非肿瘤形成的必要条件，但研究人员发现它们对癌症进展至关重要，包括产生快速增殖的细胞、形成治疗耐药性，以及促进癌细胞转移至身体其他部位。

他们还发现，清除已形成肿瘤中的可塑性细胞可显著缩小肿瘤体积。“这能阻止癌症进展，因为它切断了癌细胞形成治疗耐药性的关键途径，” Tammela博士谈道。

靶向高度可塑性细胞

研究人员发现，随着肿瘤生长，高度可塑性细胞数量会持续增加。这类细胞在癌前病变中约占3%，在成熟肿瘤中约占15%，而在转移灶中占比高达30%。

当患者接受化疗或KRAS抑制剂等靶向治疗时，这些高度可塑性细胞能够迅速转化为耐药细胞类型——即使多数癌细胞被消灭，肿瘤的核心部分仍得以存活并重新生长。

通过进一步研究，他们锁定了细胞表面的uPAR蛋白，证明了这些高度可塑的癌细胞是可行的靶点。

在小鼠实验中，研究人员利用识别细胞表面uPAR的CAR-T细胞，成功消灭了可塑性细胞。该方法产生了强效的抗肿瘤反应，凸显了该疗法的治疗潜力。

“我们认为这种方法有效，因为uPAR存在于激活这种修复程序的细胞中，但在大多数正常细胞中并不存在，” Tammela博士说。“清除这些细胞将切断肿瘤适应和再生的能力。”

与癌症干细胞的区别

在经典癌症模型中，癌症干细胞作为稀有而稳定的亚群，其行为类似正常干细胞——既能自我更新，又能持续产生维持肿瘤的其他癌细胞类型。

这项研究揭示了另一种现象：癌细胞在响应局部损伤信号时会进入高度可塑性的状态——这种状态最初仅存在于少数细胞中，随着肿瘤进展会蔓延至更多细胞。

Tammela博士解释说，这类高度可塑性细胞并非稳态干细胞的延续，反而更接近正常组织在损伤后启动的临时性再生程序。

在此模型中，高度可塑性细胞推动肿瘤在不同状态之间转化：从增生（异常细胞过度增殖）到腺瘤（良性肿瘤），最终演变为腺癌（恶性肿瘤）。

目前，研究团队正在探索靶向这些高度可塑性细胞的方法，包括小分子药物、抗体偶联药物和CAR-T细胞疗法，同时致力于破坏维持可塑性状态的分子通路。他们也在验证其发现是否适用于肺癌之外的其他癌症。