利用NF-κB抑制剂槲皮素和白藜芦醇针对卵巢癌引发的老年脂肪组织中的衰老细胞，可以抑制卵巢癌的生长和转移

《Science China-Life Sciences》：Targeting senescent cells in aged adipose tissue induced by ovarian cancer with the NF-κB inhibitor quercetin and resveratrol impedes the growth and metastasis of ovarian cancer

卵巢癌（OC）通过诱导脂肪组织衰老和炎症反应促进转移，OC细胞及外泌体（OC-EV）可激活NF-κB信号通路导致ADSCs衰老，表现为脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗。Senolytic组合物（达沙替尼+槲皮素）和NF-κB抑制剂（雷帕霉素）可逆转上述变化，抑制OC进展。

　　

摘要

作为一种亲脂性肿瘤，卵巢癌（OC）倾向于转移到富含脂肪的环境中，包括大网膜和腹膜。目前关于卵巢癌微环境的研究主要集中在肿瘤相关的免疫细胞上，而对其中的脂肪组织及脂肪源性干细胞（ADSCs）关注较少。从衰老的角度出发，我们提出假设：肿瘤细胞的持续存在和积累通过细胞间相互作用破坏了脂肪组织的稳态。通过一系列体外和体内实验，我们发现卵巢癌细胞会诱导脂肪组织衰老和ADSCs衰老，从而导致脂肪组织功能障碍、葡萄糖耐受性降低以及胰岛素抵抗。卵巢癌细胞外泌体（OC-EVs）与ADSCs的共培养实验表明，OC-EVs会引发ADSCs衰老和功能障碍。此外，这种共培养还促进了ADSCs中炎性小体的形成，并增加了炎症因子IL-1β和IL-18的水平。RNA测序和生物信息学分析显示，核因子κB（NF-κB）信号通路参与了卵巢癌细胞诱导的ADSCs衰老过程。免疫荧光染色和Western blotting实验证实，NF-κB信号通路相关蛋白的表达增加与衰老的ADSCs相关。进一步的机制研究揭示，OC-EVs释放IL-1β以促进ADSCs衰老并调节其NF-κB信号通路。基于这些发现，我们尝试通过清除衰老的ADSCs来改善卵巢癌的微环境，以期开发出针对卵巢癌的治疗策略。使用senolytic混合物（dasatinib加槲皮素）以及NF-κB抑制剂白藜芦醇（RSV）进行治疗，均能减轻脂肪组织衰老，改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，并最终抑制卵巢癌的进展和转移。这些结果共同表明卵巢癌在脂肪组织衰老中起着重要作用，并提出清除脂肪组织中的衰老ADSCs作为治疗卵巢癌的新潜在策略。