VKORC1L1基因下调导致的维生素K循环紊乱会加重脊髓损伤后的神经元铁死亡（neuronal ferroptosis）

《Molecular Neurobiology》：VKORC1L1 Downregulation Induced Vitamin K Cycle Disorder Exacerbates Neuronal Ferroptosis After Spinal Cord Injury

铁死亡在脊髓损伤后神经元丢失和功能下降中起重要作用，但维生素K（VK）循环的作用尚未明确。本研究发现SCI后损伤部位VK2水平显著降低，VKORC1L1（VK循环关键酶）表达下调导致VK循环中断，加剧铁死亡。通过过表达和抑制VKORC1L1，证实其能减轻铁死亡、保护脊髓组织并促进运动功能恢复。补充VK2同样有效改善损伤和功能。这为SCI治疗提供了靶向VKORC1L1上调或VK2补充的新策略。

　　

摘要

铁死亡（Ferroptosis）在脊髓损伤（SCI）后对神经元丢失和功能衰退起着重要作用。新兴证据表明维生素K（VK）循环与铁死亡调控有关，但其在SCI中的具体状态和作用仍不清楚。因此，本研究旨在阐明VK循环在SCI后神经元铁死亡中的作用及其潜在机制，从而为开发新的治疗策略提供见解。我们量化了SCI后受损脊髓中的VK₂水平，并检测了VK循环相关酶的表达情况，以确定VK₂减少的机制。通过体内和体外实验，评估了VKORC1L1在神经元铁死亡和运动功能恢复中的作用。最后，测试了VK₂补充剂对铁死亡、组织损伤、电生理结果以及SCI后运动功能的影响。研究发现，SCI后损伤部位的VK₂水平显著降低；VK循环中的关键酶VKORC1L1在损伤部位的表达也有所下降。增强VKORC1L1的表达可以减少神经元铁死亡，保护脊髓组织，并促进功能恢复；相反，抑制VKORC1L1的活性会增加神经元的脆弱性并加剧铁死亡。此外，VK₂补充剂能够减轻神经元铁死亡、缓解脊髓损伤，并改善SCI后的运动功能。VKORC1L1的表达下调会破坏VK循环，从而加重SCI后的神经元铁死亡。针对VKORC1L1上调或VK₂补充的治疗策略为SCI的治疗提供了有希望的途径。

图形摘要

铁死亡在脊髓损伤（SCI）后对神经元丢失和功能衰退具有显著影响。新兴证据表明维生素K（VK）循环与铁死亡调控相关，但其在SCI中的具体状态和作用仍不明确。因此，本研究旨在阐明VK循环在SCI后神经元铁死亡中的作用及其潜在机制，从而为开发新的治疗策略提供见解。我们量化了SCI后受损脊髓中的VK₂水平，并检测了VK循环相关酶的表达情况，以确定VK₂减少的机制。通过体内和体外实验，评估了VKORC1L1在神经元铁死亡和运动功能恢复中的作用。最后，测试了VK₂补充剂对铁死亡、组织损伤、电生理结果以及SCI后运动功能的影响。研究发现，SCI后损伤部位的VK₂水平显著降低；VK循环中的关键酶VKORC1L1在损伤部位的表达也有所下降。增强VKORC1L1的表达可以减少神经元铁死亡，保护脊髓组织，并促进功能恢复；相反，抑制VKORC1L1的活性会增加神经元的脆弱性并加剧铁死亡。此外，VK₂补充剂能够减轻神经元铁死亡、缓解脊髓损伤，并改善SCI后的运动功能。VKORC1L1的表达下调会破坏VK循环，从而加重SCI后的神经元铁死亡。针对VKORC1L1上调或VK₂补充的治疗策略为SCI的治疗提供了有希望的途径。

图形摘要