《NeuroMolecular Medicine》：Myelin Lipid Reserves as a Conditional Metabolic Buffer: Implications for Alzheimer’s Disease and Ischemic Stroke
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这篇综述创新性地提出髓鞘脂质储备是大脑的一种条件性代谢缓冲器（Conditional Metabolic Buffer），在糖酵解供能不足时可被动员以维持轴突ATP生产。文章系统阐述了髓鞘（Myelin）和少突胶质细胞（Oligodendrocytes）除了绝缘功能外，还具有代谢稳态调节、抗氧化防御及适应性髓鞘形成（Adaptive Myelination）等多重保护作用。重点分析了少突胶质细胞脂质代谢（包括从头合成和β-氧化（β-oxidation））的动态平衡，及其在阿尔茨海默病（AD）慢性代谢下调和缺血性中风急性能量衰竭中的病理生理意义。同时指出动员脂质燃料伴随的活性氧（ROS）、酸中毒和铁处理等风险，并展望了靶向此通路的转化医学策略。
引言
大脑信息处理是一个高能耗过程。在脑中，底物输送、线粒体ATP生产与代谢副产物局部清除之间的紧密耦合，对于维持轴突信号传递和预防兴奋性毒性及氧化损伤至关重要。传统观点认为白质仅是加速信号传导的被动绝缘体，但越来越多的证据将髓鞘及其产生细胞——少突胶质细胞，重新定义为神经元的主动稳态伙伴。
除了跳跃式传导，髓鞘还参与经验依赖的环路调节（适应性髓鞘形成）、抗氧化防御以及直接对轴突进行代谢支持。这些功能将少突胶质细胞定位为不仅是结构上的盟友，更是传感器和效应器，能在波动的能量需求中稳定神经元功能。虽然中枢神经系统（CNS）通常被认为主要依赖葡萄糖和乳酸产生ATP，但近期研究表明少突胶质细胞的脂质代谢比以前认为的更具动态性，并能促进轴突的能量稳定性。特别是在葡萄糖可用性受限时，富含脂质的髓鞘会被动员起来支持能量代谢。这些观察共同引出了本综述的核心观点：髓鞘脂质储备可以作为一种条件性代谢缓冲器，在糖酵解供应减弱时被动员。
“条件性代谢缓冲器”指的是一种储备能力，它不是持续被利用，而是在能量需求超过经典底物（主要是葡萄糖衍生途径）维持ATP生产和离子稳态的能力时，能被迅速招募。在有髓鞘轴突的背景下，我们提出髓鞘脂质池代表一种条件性缓冲器，因为它们的动员需要特定的限制条件汇聚：有效葡萄糖供应减少、部分保留氧气可用性、以及足够的线粒体容量来代谢脂质衍生底物而不引起过度的氧化损伤。
这一观点对于以脑低代谢为特征的疾病尤其相关。在阿尔茨海默病（AD）中，葡萄糖摄取和利用的减少、葡萄糖转运蛋白1（GLUT1/GLUT3）的缺陷、丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶活性受损，以及应激激活的AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号传导，共同导致了在临床症状出现前数年就已存在的能量缺乏的神经环境。像缺血性中风这样的急性能量危机则提出了一个不同但相关的挑战。
髓鞘的多重保护功能：神经元的“盔甲”
鉴于轴突和髓鞘之间紧密的解剖和功能耦合，它们参与多种重要的生理相互作用，包括动作电位传播、适应性髓鞘形成、减轻神经元氧化应激以及对神经元的代谢支持。
适应性髓鞘形成 指的是由活动引发的髓鞘形成和重塑的调整过程，这一过程持续到成年期，是经验依赖的可塑性和正常神经功能的基础。通过这个过程，大脑经历持续的经验依赖性重塑，根据练习和学习新技能的程度，增强或削弱特定环路。作为对这一健康认知功能有益的过程，适应性髓鞘形成也可能促成适应不良的过程。重要的是，少突胶质细胞的产生和髓鞘形成也以不依赖活动的方式发生，有助于基线髓鞘维持和神经元支持，即使髓鞘化并非明确由经验依赖性活动驱动。
抗氧化防御 虽然氧化应激会损害髓鞘完整性，但髓鞘本身参与增强神经系统的抗氧化防御机制。有趣的是，铁蛋白重链在小鼠少突胶质细胞中富集，并通过细胞外囊泡（EV）依赖的非经典分泌途径释放。髓鞘源性EV或铁蛋白重链1（FTH1）表达的缺失会导致神经元丢失并伴随氧化损伤，表明髓鞘通过螯合过量的铁来提供抗氧化保护。
代谢支持 少突胶质细胞通过特殊的通道和转运蛋白转移能量底物，为神经元提供代谢支持。少突胶质细胞可以通过提供单羧酸（经典讨论为乳酸，但也可能是丙酮酸）来代谢支持轴突，以维持轴突能量需求。这种代谢支持必须与轴突能量需求紧密匹配，以避免局部酸中毒和损伤。
因此，髓鞘在多个层面帮助维持神经元稳态，功能如同盔甲般的鞘。这一角色依赖于丰富的传感器，用于检测分子浓度（如氧气、葡萄糖、脂质、离子）的偏差。一旦检测到变化，多样的效应机制将其转化为特定的反应，旨在恢复稳态设定点。
少突胶质细胞脂质：脑中的“脂肪组织”
在概述了髓鞘如何作为“盔甲”保护轴突之后，我们接下来关注使髓鞘能够作为代谢“储存库”的生化基础。由于髓鞘鞘膜异常富含脂质，理解其脂质组成和周转对于解释能量应激下如何启动条件性缓冲至关重要。
神经能量稳态源于神经元/轴突、星形胶质细胞和少突胶质细胞之间协调的底物路由。神经元能量主要由血源性葡萄糖及其代谢物乳酸供应，而星形胶质细胞通过低血糖时动员糖原提供一个主要的缓冲节点，并且被广泛认为是成年大脑中脂肪酸氧化的主要场所。然而，最近的证据表明髓鞘脂质代谢也能为神经元提供ATP。
髓鞘鞘膜的特点是脂质含量异常高（70%–85%），相应地蛋白质组成较低（15%–30%），而大多数生物膜表现出脂质和蛋白质大致相等的分布。胆固醇在髓鞘中高度富集，是中枢神经系统中最丰富的脂质，约占髓鞘脂质的46%。它位于磷脂双分子层内，稳定膜蛋白并帮助维持膜的流动性和通透性。除了循环成分，星形胶质细胞也作为脂肪酸转移的中继站。
因此，少突胶质细胞可能通过吸收脂肪酸并参与脂质合成代谢来减轻神经元脂毒性，尽管需要更直接的证据。总之，这些合成代谢途径支持髓鞘的常规更新和生长；接下来我们转向分解代谢方面，即脂质周转和β-氧化，以解释相同的脂质池如何在能量剥夺期间作为条件性缓冲器被动员。
少突胶质细胞中的脂质分解代谢 主流理论认为，中枢神经系统对脂肪酸β-氧化作为主要产能途径的依赖有限，这是由于几个内在限制。这些限制包括与β-氧化相关的显著升高的氧气需求、可能加剧氧化应激的过量活性氧（ROS）产生，以及与葡萄糖代谢相比相对缓慢的ATP生成动力学。
在葡萄糖剥夺24小时的情况下，富含脂质的少突胶质细胞通过动员自身的脂肪酸产生ATP来维持神经元存活和基本功能。相比之下，作为主要能量供应者的星形胶质细胞，在葡萄糖剥夺下发生大量细胞死亡。虽然脂质氧化伴随着大量的ROS产生，但葡萄糖剥夺的视神经胶质细胞死亡并非由氧化应激引起。此外，葡萄糖剥夺视神经的电子显微镜显示g-比值（定义为轴突内半径除以轴突加髓鞘的半径）增加，并有自噬介导的髓鞘降解的证据。这些观察表明，葡萄糖可用性降低将髓鞘周转的平衡转向降解。
更广泛地说，少突胶质细胞表现出代谢灵活性，并能在能量应激下重新路由底物利用，这与在合成代谢髓鞘维持和分解代谢支持之间的受调控转换一致。然而，关键的不确定性仍然存在，包括不同底物的定量体内贡献，哪些脂质池被优先动员，以及疾病期间燃料转移在轴突-髓鞘单元内是如何路由的。
少突胶质细胞中脂质分解代谢作为代谢缓冲器的概念似乎代表了一种进化上保守的能力。总之，跨物种的证据表明，在低血糖或低葡萄糖条件下，髓鞘周转可以类似于脂肪组织动员，暂时提供能量以维持轴突代谢。这一代谢特征可能有助于解释在具有潜在代谢不足的神经退行性疾病中观察到的进行性髓鞘丢失。
虽然髓鞘脂质动员可能在能量应激期间作为条件性代谢缓冲器，但它也带来内在风险，因为缓冲底物是轴突-胶质单元的结构组成部分。因此，任何放大脂质动员或β-氧化的策略都有髓鞘变薄和脱髓鞘的风险，可能随时间推移损害传导并增加轴突脆弱性。除了结构性丢失，增强的脂肪酸氧化可能带来氧化还原和炎症风险。
中枢神经系统的能量代谢失调：慢性和急性
阿尔茨海默病 AD是一种潜伏性、进行性、不可逆的神经退行性疾病，以β-淀粉样蛋白（Aβ）积聚和tau蛋白过度磷酸化为特征。脑能量稳态受损与AD发病机制密切相关，表现为葡萄糖摄取和代谢减少、胰岛素信号传导中断以及线粒体功能缺陷。
代谢组学分析已证实能量代谢失调是AD病理的一个核心特征。与对照组相比，AD大脑显示出葡萄糖衍生代谢物的系统性减少，包括参与糖酵解和磷酸戊糖途径的代谢物，以及酮体β-羟基丁酸。AD中观察到的脑葡萄糖利用减少与关键葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的水平和表达降低密切相关。
脂质异常积聚在AD的早期神经病理学研究中已被注意到，近几十年来，脂质稳态失调已成为AD发病机制研究的中心焦点。然而，脂滴积聚是保护性的还是有害的，仍然是一个持续争论的问题。
如上所述，少突胶质细胞似乎能够上调脂质生物合成以支持髓鞘形成，从而作为细胞内脂质中继站。现有证据支持这样的观点，即携带ApoE的个体中的少突胶质细胞表现出内在升高的胆固醇水平，然而，这反映的是病理过程还是补偿性适应仍未解决。
总之，AD的特点是有一个漫长的临床前窗口期，期间脑低代谢逐渐进展，葡萄糖衍生能量相对于网络需求变得越来越不足。根据我们的框架，这是一个预计会动员条件性脂质缓冲器的典型环境：少突胶质细胞可能增加脂质动员和氧化路由，以维持其自身的能量稳定性，并节省葡萄糖用于轴突功能。条件性代谢缓冲器假说可能预测跨疾病阶段的两种互补轨迹。早期，缓冲器招募可能是适应性的和部分代偿性的。后期，缓冲器衰竭可能源于恶化的髓鞘结构不稳定性、受损的脂质处理和氧化还原超负荷，导致脂滴积聚和白质脆弱性。
缺血性中风 缺血性中风约占所有中风病例的87%，由动脉闭塞、心脏骤停、血管痉挛或其他病因引起的脑血流减少引起，最终导致氧气和营养物质向脑组织输送不足。
脂肪酸代谢的药理学调节已被提出会影响双侧颈动脉闭塞中风模型中的细胞能量稳态，从而可能赋予神经保护。有趣的是，在葡萄糖剥夺24小时下，富含脂质的少突胶质细胞通过动员自身的脂肪酸产生ATP来维持神经元存活和基本功能。相比之下，作为主要能量供应者的星形胶质细胞，在葡萄糖剥夺下发生大量细胞死亡。
脂质动员在最有可能在再灌注期间恶化ROS，此时恢复的氧气输送和增强的葡萄糖流入增加了存活组织中ROS的产生。现有数据表明，在缺血性中风的缺氧-低血糖条件下，少突胶质细胞特别脆弱。由此产生的髓鞘破坏或丢失可能是灾难性的，导致轴突不稳定，损害神经元存活能力，并促进长期神经功能障碍。
鉴于它们在能量供应中的关键作用，少突胶质细胞及其前体细胞在短暂大脑中动脉闭塞后被发现在外周区增加，而在再灌注后，它们在缺血核心内的数量显著下降。总之，少突胶质细胞脂质代谢可能在急性能量剥夺期间作为潜在的瞬时能量来源。然而，在氧气供应有限的中风背景下，它是否能发挥类似的补偿作用以及如何最大化其贡献仍有待进一步阐明。
未来展望
当前证据提出的核心假说是，少突胶质细胞脂质储备作为条件性代谢缓冲器运作：当糖酵解供应不足时，它们可以被动员以维持轴突ATP生产，前提是氧化还原负担、铁处理和局部pH值保持在安全范围内。几个机制空白现在定义了研究议程。
进展将取决于能够同时读出代谢和结构的方法。纵向白质分辨流
