全氟和多氟烷基物质的神经毒性机制：网络毒理学、分子对接及孟德尔随机化的综合研究

《Neurotoxicity Research》：Neurotoxicity Mechanisms of Per- and Polyfluoroalkyl Substances: An Integrated Study of Network Toxicology, Molecular Docking, and Mendelian Randomization

全氟烷基物质（PFOA/PFOS）通过影响脑区体积（如海马旁回、前扣带回等）和分子通路（脂肪酸代谢、GABA信号、PPAR通路）诱发神经毒性，关键靶点包括PPARG、FASN、SCD、CD36和GOT2。

　　

摘要

背景：观察性研究表明，接触全氟和多氟烷基物质可能导致神经毒性。我们研究了全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）是否会影响大脑形态以及其潜在的分子毒性机制。方法：基于孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法探讨了PFOA和PFOS暴露与大脑形态之间的因果关系，并利用网络毒理学方法研究了其毒性分子机制。结果：MR分析显示，PFOA暴露导致左侧海马旁区（p = 0.018）和右侧前扣带回（p = 0.007）的脑体积减小；而PFOS暴露则导致左侧颞叶中部（p = 0.036）、中央旁区（p = 0.022）、后扣带回（p = 0.014）、后扣带回（p = 0.002）、前额叶中部（p = 0.040）、额叶上部（p = 0.027）、顶叶上部（p = 0.033）以及右侧大脑半球的下顶叶（p = 0.017）、额叶上部（p = 0.030）、顶叶上部（p = 0.025）和尾侧前额叶（p = 0.041）的脑体积减小。GO/KEGG分析发现了161个与PFOA和PFOS神经毒性相关的靶点，这些靶点主要涉及脂肪酸代谢、GABA信号传导、神经递质受体活性、铁死亡（ferroptosis）和PPAR通路。分子对接验证了这些靶点（PPARG、FASN、SCD、CD36、GOT2）在毒性机制中的作用。结论：PFOA和PFOS的暴露会导致大脑体积减小，即宏观层面的神经毒性。在分子层面，我们确定了PPARG、FASN、SCD、CD36和GOT2是导致PFOA和PFOS引起的大脑损伤的关键靶点。

图形摘要

背景：观察性研究表明，接触全氟和多氟烷基物质可能导致神经毒性。我们研究了全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）是否会影响大脑形态以及其潜在的分子毒性机制。方法：基于孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法探讨了PFOA和PFOS暴露与大脑形态之间的因果关系，并利用网络毒理学方法研究了其毒性分子机制。结果：MR分析显示，PFOA暴露导致左侧海马旁区（p = 0.018）和右侧前扣带回（p = 0.007）的脑体积减小；而PFOS暴露则导致左侧颞叶中部（p = 0.036）、中央旁区（p = 0.022）、后扣带回（p = 0.014）、后扣带回（p = 0.002）、前额叶中部（p = 0.040）、额叶上部（p = 0.027）、顶叶上部（p = 0.033）以及右侧大脑半球的下顶叶（p = 0.017）、额叶上部（p = 0.030）、顶叶上部（p = 0.025）和尾侧前额叶（p = 0.041）的脑体积减小。GO/KEGG分析发现了161个与PFOA和PFOS神经毒性相关的靶点，这些靶点主要涉及脂肪酸代谢、GABA信号传导、神经递质受体活性、铁死亡（ferroptosis）和PPAR通路。分子对接验证了这些靶点（PPARG、FASN、SCD、CD36、GOT2）在毒性机制中的作用。结论：PFOA和PFOS的暴露会导致大脑体积减小，即宏观层面的神经毒性。在分子层面，我们确定了PPARG、FASN、SCD、CD36和GOT2是导致PFOA和PFOS引起的大脑损伤的关键靶点。

图形摘要