综述：金属基纳米酶在皮肤再生中的作用轴：从慢性伤口愈合到结构与功能恢复

《Journal of Advanced Research》：Skin regeneration axis under metal-based nanozymes: from chronic wound healing to structural and functional restoration

本综述系统阐述了金属基纳米酶（MNZs）在皮肤再生领域的突破性进展，首次提出“皮肤再生轴”概念，涵盖从慢性感染伤口愈合、病理性瘢痕抑制到皮肤附属器（如毛囊）功能性再生的全过程。文章详细解析了不同金属元素（如Cu、Zn、Fe、Ce等）基纳米酶的催化机制（如模拟POD、SOD、CAT等酶活性）、合成方法及其通过调控氧化应激（ROS）、炎症微环境、血管生成和关键信号通路（如TGF-β、Wnt/β-catenin）促进全层皮肤修复的独特优势，为难愈性创面（如糖尿病足溃疡）的治疗提供了多维度、一体化的再生医学新策略。

　　

金属基纳米酶（MNZs）是一类具有类酶催化活性的纳米材料，因其高稳定性、可调控的催化性能及良好的生物相容性，在生物医学领域展现出巨大潜力。在皮肤再生领域，MNZs的应用已超越单纯促进伤口闭合，向着抑制瘢痕形成和恢复皮肤附属器功能的更高目标迈进。

MNZs的合成与分类

MNZs可通过共沉淀法、水热/溶剂热法、溶胶-凝胶法等多种方法合成。根据化学组成，可分为金属单质（如Au、Ag）、金属氧化物（如Fe₃O₄、CeO₂）、金属硫化物/硒化物（如MoS₂、CuS）等。按催化功能，又可模拟过氧化物酶（POD）、氧化酶（OXD）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）等多种天然酶活性。其催化效能密切依赖于尺寸、形貌、晶面及表面修饰等结构因素。

MNZs在慢性感染伤口愈合中的应用

糖尿病等慢性伤口存在持续感染、过度炎症、氧化应激及缺氧等复杂病理微环境。MNZs能对此进行多靶点干预。

• •
  铜（Cu）基MNZs：其Cu⁺/Cu²⁺价态循环使其具备POD和SOD样活性。在感染伤口的酸性环境下，可催化H₂O₂产生·OH杀灭细菌；在中性环境下则清除过量ROS，减轻氧化损伤。同时，Cu离子还能上调HIF-1α/VEGF通路促进血管生成，并通过调节巨噬细胞向M2型极化改善炎症微环境。
• •
  锌（Zn）基MNZs：Zn²⁺是多种金属酶的辅因子，参与蛋白合成和细胞增殖。ZnO纳米颗粒不仅能增强血小板聚集加速止血，还能通过抑制NF-κB通路降低TNF-α、IL-6等促炎因子水平。释放的Zn²⁺还可破坏细菌膜电位，协同催化产生的ROS清除耐药菌。
• •
  铁（Fe）基MNZs：通过Fe³⁺/Fe²⁺循环发挥CAT和POD样活性，动态调节ROS水平。其Fenton反应可诱导衰老细胞铁死亡，为组织再生腾出空间，并能抑制TGF-β/Smad通路以减少瘢痕形成。
• •
  铈（Ce）基MNZs：Ce³⁺/Ce⁴⁺自循环赋予其优异的抗氧化性能（SOD/CAT样活性），能有效清除ROS，保护新生组织。
  其他如银（Ag）基MNZs结合光热效应发挥协同抗菌作用；镁（Mg）基MNZs降解产生的Mg²⁺作为ATP酶辅因子直接促进成纤维细胞增殖迁移；锰（Mn）基MNZs则能缓解组织缺氧。

MNZs在病理性瘢痕抑制中的作用

瘢痕形成源于成纤维细胞异常活化、胶原沉积失衡及细胞外基质（ECM）重塑失调。MNZs通过调控这一过程抑制瘢痕。

• •
  钼（Mo）基MNZs：如Mo_4/3B₂纳米支架具有SOD和GPx样活性，能清除过量ROS，打破“ROS-TGF-β1”循环，阻止TGF-β1活化及其下游Smad2/3磷酸化，从而抑制肌成纤维细胞分化和胶原过度产生。代谢组学研究表明其还能重编程氨基酸代谢通路。
• •
  锆（Zr）掺杂MNZs：如Zr掺杂普鲁士蓝（Zr-PB）增强ROS清除能力，诱导M2型巨噬细胞极化，并保护线粒体功能，创造抗纤维化免疫环境，显著降低I/III型胶原表达，改善ECM重塑。
• •
  铈（Ce）基MNZs：通过其抗氧化活性减少氧化应激，防止TGF-β1活化，并可能通过调节MMPs平衡ECM代谢。与Zn合金化或与生长因子（如aFGF）联用，可进一步优化瘢痕治疗效果。

MNZs在皮肤附属器（毛囊）再生中的潜力

毛囊再生是功能性皮肤再生的标志，其挑战在于逆转毛囊微型化及激活毛囊干细胞（HFSCs）。

• •
  应用策略：MNZs常与微针（Microneedle）结合，穿透皮肤屏障，精准递送至毛囊区域。例如，装载CeO₂纳米酶的微针贴片，通过清除毛囊周围过量ROS、缓解氧化应激，同时微针的机械刺激可促进局部血管舒张，改善血供和氧合，为HFSCs创造有利微环境。
• •
  机制探讨：MNZs的抗氧化作用可保护HFSCs线粒体免受氧化损伤，维持其干性。某些金属离子（如Zn²⁺）可能作为信号 modulator，激活Wnt/β-catenin等对毛囊周期至关重要的通路。改善缺氧微环境也有利于HFSCs的功能发挥。研究表明，Ce基、Pt基、以及Ni-Cu等多金属MNZs体系在动物模型中显示出促进毛囊再生和毛发生长的效果，甚至优于米诺地尔。

MNZs的生物安全性与临床转化挑战

尽管前景广阔，MNZs的临床转化仍面临挑战。

• •
  生物安全性：非必需金属（如Ag、Au、Ce）的长期滞留可能引起全身毒性（如银质沉着症、神经毒性）。金属离子释放（如Cu²⁺、Mn²⁺）需严格控制在其治疗窗内，避免铜死亡、锰中毒等风险。未来方向是设计可生物降解（如Fe、Mo基）或肾可清除的超小尺寸MNZs。
• •
  制造与监管：千克级大规模生产中保持催化活性批次一致性是一大工程难题。MNZs作为“药物”还是“医疗器械”的监管分类也存在模糊性。
• •
  未来展望：下一代MNZs将向智能化、多功能平台发展，例如与干细胞疗法结合、作为基因载体或集成于智能生物电子敷料中，实现反馈调节的精准治疗。

总之，金属基纳米酶通过其多酶模拟活性，为实现从伤口闭合到结构功能完整恢复的“皮肤再生轴”提供了强大的工具，虽面临转化挑战，但其在皮肤再生医学中的潜力巨大。