TBBPA 通过靶向 HMGB1 促进脾脏炎症和细胞凋亡（pyroptosis）

《Journal of Environmental Sciences》：TBBPA facilitates splenic inflammation and pyroptosis by targeting HMGB1

TBBPA通过激活HMGB1介导的TLR4/MyD88/NF-κB通路和NLRP3炎症小体引发小鼠脾脏损伤，为靶向HMGB1治疗提供依据。

　　

姜富伟|林静涵|王嘉欣|陈明山|刘硕|朱红梅|史宇生|娄明|胡子彦|赵毅|李金龙

中国东北农业大学兽医学院，哈尔滨，150030

摘要

四溴双酚A（TBBPA）是一种广泛使用的溴化阻燃剂，其大量应用引发了人们对环境和健康影响的重大担忧。尽管在全球各种环境和生物样本中都检测到了TBBPA，但它对脾脏的影响及其潜在机制仍不明确。HMGB1是一种在焦亡过程中释放的蛋白质，可通过激活TLR4/MyD88/NF-κB通路引发炎症，从而产生炎症细胞因子和趋化因子。然而，TBBPA对脾脏损伤中HMGB1的作用仍不确定。本研究旨在探讨TBBPA对小鼠脾脏的损伤作用，并阐明HMGB1在此过程中的作用。实验中，雄性ICR小鼠连续28天接受TBBPA（50 mg/(kg·day)处理。结果显示，TBBPA导致脾脏损伤，表现为白髓减少、红髓充血、淋巴组织增生和炎症浸润。此外，TBBPA暴露组线粒体出现空泡化，多数线粒体嵴结构受损或消失。机制上，TBBPA上调HMGB1的表达，进而激活TLR4/MyD88/NF-κB通路，促进NLRP3介导的焦亡，加剧炎症反应。我们的发现表明，HMGB1可能是治疗炎症和免疫相关疾病的有效靶点。

引言

溴化阻燃剂（BFRs）被添加到聚合物材料中以防止或减少火灾蔓延（Liu等人，2025年）。四溴双酚A（TBBPA）是一种重要的工业用BFR，广泛应用于塑料、橡胶、家具和电子产品生产（Zhou等人，2020年）。近年来，TBBPA被提议作为某些多溴联苯醚的替代品，其年产量超过10万吨（Wu等人，2021年）。亚洲地区对TBBPA的需求占全球总量的80%（Liu等人，2016年）。尽管TBBPA的半衰期较短，但在产品使用期间或使用后释放仍可能造成环境污染（Feng等人，2012年；Kuiper等人，2007年）。TBBPA的大量生产和使用不可避免地导致其释放到环境中，特别是在中国（Liu等人，2016年）。TBBPA已在世界各地的环境和生物体中被检测到（Hou等人，2019年）。自1979年以来，关于TBBPA对生物体潜在负面影响的研究一直在进行（Zhou等人，2020年）。最近的大量体外和体内研究表明，TBBPA与免疫毒性、生殖毒性、神经毒性和肾毒性有关（Chen等人，2016年；Dong等人，2021年；Feiteiro等人，2021年；KacewandHayes，2020年；Miao等人，2023年；Su等人，2020年）。然而，关于TBBPA暴露对脾脏影响的研究有限，其潜在机制仍不清楚。

Toll样受体信号通路（TLR信号通路）是一组跨膜受体，对非特异性和先天免疫防御至关重要（Lami等人，2026年）。首次发现的哺乳动物TLR是TLR4，已被证明能激活与炎症反应相关的基因（Papadakos等人，2023年）。TLR4信号通路分为依赖MyD88和独立于MyD88的两条途径（Zeng等人，2025年）。核因子-κB（NF-κB）作为下游信号蛋白由TLR4促进，是一种重要的核转录因子，负责转录炎症细胞因子（Ding等人，2021年）。通过依赖MYD88的通路，TLR4激活NF-κB，进而启动多种促炎基因的转录（Hu等人，2021年）。早期研究表明，激活TLR4-MyD88-NF-κB通路会诱导小鼠脾脏的炎症反应（Li等人，2019年；Zhu等人，2025年）。然而，TLR4/MYD88/NF-κB通路对TBBPA暴露引起的脾脏损伤的影响仍不明确。

焦亡是一种程序性细胞死亡，其特征是gasdermin（GSDMs）家族蛋白的参与，会引发强烈的炎症反应（Li等人，2022年）。NLRP3的激活会增强炎症因子的生成并诱导焦亡，从而导致严重的炎症损伤（Bai等人，2022年）。NLRP3在炎症反应中起关键作用，因为炎性小体的激活对于触发焦亡至关重要（Zhu等人，2020年）。因此，焦亡的启动与NLRP3密切相关（Huang等人，2020年）。与炎症相关的分子模式可以激活机体的先天免疫反应并引发炎症（Wenceslau等人，2014年）。最近，高迁移率族盒蛋白-1（HMGB1）作为DAMPs的重要组成部分受到了广泛关注（Kim等人，2023年）。在哺乳动物细胞中，HMGB1在生理条件下主要存在于细胞核中（Zhang等人，2020年）。当细胞受到刺激时，HMGB1可以从细胞核中释放到细胞外空间，作为晚期炎症介质维持和延长炎症反应（Volchuk等人，2020年）。先前的研究强调了HMGB1通过与特定受体结合激活促炎信号通路的作用（Li等人，2016年）。一项研究表明，热休克诱导的HMGB1与晚期糖基化终产物受体相互作用，会激活NLRP3，进而导致肝细胞焦亡（Geng等人，2015年）。然而，NLRP3和HMGB1在TBBPA暴露引起的脾脏炎症反应中的具体作用仍不明确。

脾脏对免疫系统至关重要，有助于维持健康体内的炎症反应（Wang等人，2023年）。先前的研究发现，免疫细胞过度释放炎症因子会引发炎症反应，而炎症细胞因子的增加会对身体造成严重损害（Hegdekar等人，2023年）。本研究建立了TBBPA诱导的小鼠模型，以探讨其对脾脏的影响及潜在机制。我们发现TBBPA可刺激HMGB1，进而激活TLR4/MYD88/NF-κB通路和NLRP3，导致脾脏炎症。这些发现共同提供了对TBBPA毒性作用的新理解，并有助于识别治疗免疫性疾病的潜在预测和治疗靶点。

动物实验

动物

所有动物实验均遵循东北农业大学（NEAU）的实验室动物护理和使用指南，并获得了NEAU动物伦理委员会（NEAUEC20240305）的批准，符合ARRIVE指南。实验使用的雄性ICR小鼠年龄为三周，体重在18至22克之间，由辽宁长胜生物科技有限公司（中国辽宁本溪）提供。每组20只小鼠分别接受对照组（Con）或TBBPA处理

TBBPA对小鼠脾脏毒性的网络毒理学分析

通过CTD和Genecards数据库进行交叉鉴定，筛选出2108个与TBBPA相关的靶基因和10,221个与脾脏损伤相关的靶基因。进一步分析显示，有1394个基因在两个数据集中存在重叠（图1a）。GO富集分析表明，这些基因主要与内在凋亡过程、NF-κB通路的正向调控和炎症反应相关（图1b）。

讨论

TBBPA是全球主要的天然溴化阻燃剂，具有高脂溶性、低挥发性和低水溶性（Liu等人，2022年）。由于其脂溶性，TBBPA作为内分泌干扰物可对多种物种产生毒性作用（Zhang等人，2022年）。一些实验表明，TBBPA会干扰巨噬细胞中抗炎因子的释放，从而削弱这些细胞的吞噬活性

结论

总结来说，我们对TBBPA引起的脾脏损伤的分子机制研究表明，HMGB1可能是TBBPA导致小鼠脾脏炎症的关键因素。TBBPA暴露后，HMGB1可能促进TLR4/MyD88/NF-κB通路的激活和NLRP3的激活，进而引发焦亡。我们的研究提示，HMGB1可能成为预防和治疗TBBPA引起的炎症的潜在干预靶点，但需要进一步研究

作者贡献声明

姜富伟、林静涵、王嘉欣：概念构思、研究设计、初稿撰写。陈明山、胡子彦、娄明：方法学。刘硕、朱红梅、史宇生：数据可视化、方法学。赵毅、李金龙：审稿与编辑、数据整理、监督。

未引用参考文献

Federico等人，2026年

作者贡献声明

姜富伟：初稿撰写、验证、软件使用、研究设计、数据整理、概念构思。林静涵：初稿撰写、软件使用、方法学设计、研究设计、数据整理、概念构思。王嘉欣：初稿撰写、研究设计、概念构思。陈明山：方法学设计。刘硕：方法学设计。朱红梅：方法学设计。史宇生：数据可视化、方法学设计。娄明：数据可视化、方法学设计。胡子彦：数据可视化、方法学设计。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号32172932）和中国农业农村部农业研究系统（项目编号CARS-35）的支持。我们感谢BioRender网站（app.biorender.com）提供的示意图和图形摘要制作帮助。感谢上海NewCore生物技术有限公司的Cheng Mingjie提供的数据分析和可视化支持。生物信息学分析使用的是OmicStudio工具（https://www.omicstudio.cn/tool）。