《Journal of Molecular Biology》：Rising Star: Single cell omics technologies: when whole omics analysis meets single cell resolution
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这篇综述由北京大学汤富酬教授撰写，系统回顾了单细胞组学技术的发展历程及其在生物医学领域的革命性影响。文章重点介绍了其团队开发的scRRBS（单细胞DNA甲基化测序）、scTrio-seq（单细胞三组学测序）等十余项突破性技术，揭示了这些技术在解析人类生殖细胞发育表观遗传重编程、跨物种基因调控网络比较等方面的核心优势。通过结合单细胞测序与基因组编辑技术，作者构建了从靶点发现到精准医疗的完整研究范式，为遗传疾病机制研究和网络疗法策略提供了全新视角。
单细胞组学技术：生命科学研究的革命性工具
摘要
单细胞组学技术自2009年首次实现单细胞RNA测序（scRNA-seq）以来，彻底改变了生物医学研究范式。这项技术使研究人员能够在单个细胞水平系统解析基因表达网络，为理解胚胎发育、疾病机制和精准医疗提供了前所未有的分辨率。
引言：从批量测序到单细胞分辨率
传统批量测序技术需要数百万个细胞，掩盖了细胞异质性。2009年，汤富酬团队在剑桥大学Surani实验室开发出全球首个scRNA-seq技术，从单个小鼠4细胞期胚胎卵裂球中检测到11,920个表达基因，揭示单细胞转录组的复杂性远超预期。这一突破标志着单细胞组学时代的开启。
单细胞组学技术可作为"通用细胞分选器"，直接分析人体组织样本时能无偏倚地识别所有细胞类型。通过整合国际小鼠表型联盟等数据库中的基因功能信息，研究人员能系统揭示定义每种细胞类型的基因表达网络关键特征。
建立独立研究体系
2010年，汤富酬在北京大学生物医学前沿创新中心建立实验室，专注于开发单细胞组学技术并应用于人类生殖细胞发育研究。团队认为生物系统的超复杂性（如大肠杆菌4000个基因存在24000种表达模式）决定了技术创新是解决核心生物医学问题的先决条件。
技术突破：开创单细胞多组学测序体系
实验室系统开发了系列单细胞组学技术，包括：
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2013年推出全球首个单细胞DNA甲基化测序技术scRRBS，开启单细胞表观基因组学领域
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2016年开发scTrio-seq，首次实现同一细胞中转录组、DNA甲基化组和基因组拷贝数变异（CNV）同步检测
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2020年开发SCAN-seq，首次基于单分子测序平台实现高精度单细胞全长转录组测序
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2021年推出SMOOTH-seq，实现长读长单细胞基因组测序，精准检测结构变异
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2023年开发scNanoHi-C，首次在单分子平台实现单细胞染色质三维结构解析
这些技术特别擅长分析基因组"暗物质"——占基因组过半的重复元件，为研究正常发育和疾病机制提供了关键工具。
科学发现：揭示人类生殖细胞发育奥秘
生殖细胞是多细胞生物实现"跨代永生"的核心细胞类型。团队发现：
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人类植入前发育中DNA甲基化重编程是全局去甲基化与局部再甲基化的动态平衡
- 2.
父本基因组去甲基化比母本更快更彻底，且从2细胞期开始父本甲基化水平持续更低
- 3.
父本染色质状态重编程快于母本，中期合子开始父本染色质更开放，这是人类特有特征
- 4.
系统解析人类胎儿生殖细胞发育阶段，发现生殖细胞与体细胞通过BMP和NOTCH信号通路相互调控
研究范式：全景式分析策略
团队建立独特的研究风格：
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全景视角：同时分析生殖细胞与微环境细胞互作
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动态分析：追踪从原始生殖细胞指定到配子形成的全过程
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网络层面：通过组学技术捕获基因调控网络全貌
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侧重体内研究：优先分析人体原位样本建立金标准
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图谱式研究：提供完整发育阶段连续图谱而非片段数据
未来方向：从技术革新到精准医疗
单细胞组学技术需在自动化、通量、速度和成本等方面持续优化。长期目标是建立解析人类疾病的通用框架：通过单细胞空间组学识别疾病靶细胞类型→靶分子通路→靶蛋白，最终构建疾病进展的分子网络轨迹。
这种深度理解将推动治疗策略转变：从直接基因校正转向网络疗法。例如通过编辑BCL11A增强子激活γ-珠蛋白表达治疗β-地中海贫血，而非校正β-珠蛋白点突变。这种策略可应对基因多位点突变的复杂性。
领域范式转变
单细胞组学正推动发育生物学研究发生九大转变：从基因敲除到剂量效应研究、从必需基因到冗余基因功能挖掘、从单基因到基因网络分析、从静态到动态调控解析、从单阶段到全程发育追踪、从单细胞类型到全器官系统研究、从动物模型到人体直接研究、从常规模型到进化发育分析、从机制解析到工程化构建。
这些转变标志着生物医学研究进入新纪元，使研究人员能够在单细胞分辨率、全基因组尺度上直接探索人类生命奥秘。
