《Journal of Molecular Biology》：VarXOmics: a versatile web server for genomic data querying, analysis, and variant prioritization with multi-omics insights
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本文推荐研究人员开发了VarXOmics这一端到端、多功能网络服务器，旨在解决现有基因组学网络工具功能单一、缺乏多组学整合和有效变异优先级排序的难题。该平台支持变异和基因查询、种系变异分析、多组学证据驱动的变异优先级排序及交互式可视化，并通过乳腺癌患者全基因组测序(WGS)数据验证，成功将BRCA2 c.3751dup识别为最可能致病变异，同时通过多组学证据揭示其与细胞周期调控、DNA修复通路及2型糖尿病的关联，为精准医疗提供重要参考。
随着下一代测序技术的飞速发展，我们对疾病发病机制的理解日益深入，临床遗传筛查和诊断也取得了显著进步。然而，海量且复杂的测序数据给噪声过滤和临床实用分子证据的提取带来了巨大挑战。尽管已有大量计算工具被开发用于支持变异注释、基因组数据探索和致病变异优先级排序，但当前的基因组网络服务器仍面临诸多局限：功能单一、缺乏多组学证据整合、以及缺乏从原始输入到可解释输出的 streamlined 工作流程。
为了填补这些空白，来自瑞典皇家理工学院的研究团队开发了VarXOmics这一集成且通用的网络服务器。该平台具有用户友好的界面，支持单基因和变异查询、多变异批注分析、基于多组学统计数据和临床基因-疾病关联的变异优先级排序，并能导出高质量图表和详细表格数据。更重要的是，VarXOmics整合了美国医学遗传学与基因组学学会指南，以支持稳健的临床决策。
在技术方法上，研究人员利用Java开发了这一网络服务器，整合了多组学数据库，为变异注释和优先级排序提供全面功能。小变异使用Variant Effect Predictor进行注释，而拷贝数变异和结构变异则使用AnnotSV进行解释。平台整合了致病性证据、多组学证据和分子生物学证据，并采用七种计算工具预测错义、剪接和非编码变异的有害性。通过基因本体论和京都基因与基因组百科全书通路富集分析，以及网络可视化，深入探索变异功能。
在结果部分，研究团队通过分析一名土耳其女性乳腺癌患者的全基因组测序数据，验证了VarXOmics的可行性和实用性。
VarXOmics成功识别BRCA2 c.3751dup为最可能的致病变异。在"变异概述"部分，平台详细展示了722个过滤变异的注释信息，包括变异类别、后果、转录本和蛋白改变、ClinVar和ACMG分类以及全球等位基因频率。统计分析显示，62%的过滤变异为单核苷酸变异，约1%被分类为ClinVar致病性/可能致病性。VarXOmics和Exomiser优先级排序策略均将BRCA2 c.3751dup排名为导致该患者乳腺癌的首要致病变异。
通过多组学整合和网络分析揭示乳腺癌相关变异。在"GWAS、QTLs和PGx"部分，平台展示了过滤变异的多组学关联，包括9个来自乳腺组织的eQTL关联、24个pQTL关联以及412个孟德尔随机化关联。网络分析构建了包含5,605个节点和19,716条边的整合网络，揭示了HNF1A rs2464195和CCDC170 rs6929137通过多组学证据与乳腺癌的关联。
富集分析突出乳腺癌相关生物通路。对VarXOmics优先级排序的前8%基因进行富集分析，发现了48个显著的GO生物过程，主要涉及细胞周期调控、DNA损伤应答和修复、检查点信号和凋亡。KEGG通路富集分析显示，这些基因显著富集于范可尼贫血通路、同源重组和乳腺癌通路。
讨论部分指出，VarXOmics在多个方面优于现有的基因组网络服务器，它简化了小变异和结构变异的基因组数据分析，支持快速、全面的查询，提供多组学视角的变异注释，并通过基于网络的方法可视化生物相互作用。尽管如此，该平台仍存在一些局限性，如优先级排序策略基于规则评分方案，可能在某些情况下降低排序准确性；目前主要作为信息门户而非交互式结果解释助手；以及当前版本仅适用于种系变异，尚不支持癌症组织中的体细胞突变数据。
总之，VarXOmics作为一个强大的网络服务器，支持研究人员和临床医生进行基因组学研究，包括识别致病变异和基因、阐明疾病发病机制以及为临床诊断和治疗提供指导和参考。该平台免费开放，无需注册，并将定期更新以确保使用最新的生物学数据。
