综述：新兴之星：利用基因编码的神经调节剂传感器进行神经化学动态的体内监测

《Journal of Molecular Biology》：Rising Stars: In vivo monitoring of neurochemical dynamics by genetically encoded neuromodulator sensors

神经递质荧光传感器通过基因编码实现高灵敏度实时监测，突破传统方法时空分辨率局限，推动神经科学在疾病机制和动态调控研究中的进展。

　　

傅胜伟|李玉龙

北京大学生命科学中心，北京高等研究院，北京 100871，中国

摘要

李玉龙博士在北京大学获得了生物物理学和生理学的本科学位，随后在杜克大学乔治·J·奥古斯丁（George J. Augustine）博士的指导下完成了博士学位研究，期间探讨了突触传递的基本机制。之后，他在斯坦福大学理查德·W·钱（Richard W. Tsien）博士的实验室进行了博士后研究，开始开发用于神经科学应用的基因编码指示剂。

自2012年起，李玉龙博士在北京大学建立了自己的实验室。他的研究处于开发基因编码荧光传感器的前沿，这些传感器能够以高灵敏度、选择性、时空分辨率以及对生物体的最小侵入性，实时监测神经递质和神经调节物质的动态变化。本文全面概述了这一快速发展的领域的设计策略和关键进展，强调了这些工具如何改变了神经调节的研究方式。

引言

人脑由数十亿个通过化学突触相互连接的神经元组成，信息传递通过神经递质和神经调节物质的释放来实现[1]。经典的神经递质，如谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA），通常通过激活离子型受体来介导快速的点对点突触传递，有时也通过代谢型G蛋白偶联受体（GPCRs）起作用[2]。另一方面，神经调节物质（如单胺类、神经肽和神经脂质）主要通过GPCRs触发下游信号级联反应，其作用方式相对较慢且具有长距离效应[3, 4]。神经调节物质在特定神经回路中调节神经传递，从而影响多种生理过程，如认知、运动控制、情绪、稳态以及学习和记忆。因此，神经调节信号传导的紊乱与许多精神和神经系统疾病有关，包括抑郁症[5, 6]、精神分裂症[7, 8]、帕金森病[9, 10]和阿尔茨海默病[11, 12]。

鉴于神经调节物质在大脑功能中的基础性作用，能够高精度地监测它们的动态变化对于理解其在生理和病理条件下的调节机制至关重要。然而，传统的检测方法（包括微透析[13, 14, 15]、电化学[16, 17, 18]和电生理学方法[19]）受到时空分辨率和侵入性的限制，难以准确反映神经调节物质的快速变化，尤其是在活体动物中。近年来，针对神经调节物质的基因编码荧光传感器的开发为这些问题提供了解决方案。这些传感器具有高空间和时间分辨率、分子特异性以及对生物体的最小侵入性，能够在包括果蝇、斑马鱼和小鼠在内的多种模式生物体内实时监测神经调节物质的动态变化。本综述总结了这些传感器的设计原理、最新进展和应用，并探讨了未来传感器发展的方向，以提升其在神经科学研究中的实用性。

部分摘录

神经调节物质荧光传感器的设计原理

基因编码的神经调节物质荧光传感器通常由两个关键部分组成：荧光报告模块和配体识别模块。这些传感器通过配体识别模块选择性地结合目标神经调节物质，从而引发构象变化，该变化被传递给荧光报告模块，产生可检测的荧光信号变化[20, 21]。与基于F?rster共振能量转移（FRET）的传感器相比...

荧光神经调节物质传感器的最新进展

单胺类神经调节物质传感器

单胺类神经调节物质，包括多巴胺（DA）、去甲肾上腺素/去甲肾上腺素（NE/NA）、5-羟色胺（5-HT）和组胺（HA），是神经系统中的关键信号分子。尽管它们在结构上有相似之处，但单胺类神经调节物质具有不同的受体系统和功能特性。多巴胺主要与奖励处理、动机和运动功能相关，其失调与帕金森病有关...

未来方向

基因编码的荧光传感器通过实现体内多种神经调节物质的实时动态监测，彻底改变了神经科学研究。在选择特定的神经调节物质荧光传感器时，还需要考虑不同版本的特性，如荧光响应幅度、亲和力以及支架蛋白的药理性质。随着...

CRediT作者贡献声明

傅胜伟：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿。李玉龙：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究得到了中国科技创新2030计划“脑科学与脑启发技术”重大项目（2022ZD0205600）、国家重点研发计划（2022YFE0108700, 2023YFE0207100）、国家自然科学基金（32525003）以及北京市科学技术委员会（Z220009）的支持。此外，北京大学生命科学中心和...