《The Journal of Nutrition》：BMI subclassification and future risk of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and liver-related events
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本研究针对肥胖人群肝病风险异质性高的临床难题，创新性地采用数据驱动的聚类分析方法，对英国生物样本库42万余参与者进行BMI代谢表型亚分类。研究发现相较于代谢指标与BMI匹配的群体，肝酶异常升高（DLT）和高血糖（DHG）表型人群发生代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）和肝脏相关事件（LREs）风险显著增加（男性MASLD的HR=1.72，女性达1.92），而女性高血压表型（DHT）反而显示保护效应。该研究为肝病精准预防提供了新型风险分层框架。
在全球范围内，肝脏疾病每年导致超过200万人死亡，占全球总死亡人数的4%。代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）作为目前最常见的慢性肝脏疾病，影响着约30%的全球成年人口，已成为肝硬化、肝细胞癌、肝移植和肝脏相关死亡的主要原因。随着代谢危险因素流行率的上升和人口老龄化，MASLD相关不良肝脏事件（LREs）的负担在未来几十年内将持续增长。
肥胖虽是MASLD和LREs的主要风险因素，但并非所有肥胖个体都会进展为肝脏疾病。体重指数（BMI）作为肥胖的常用衡量指标，其相同数值的个体却表现出不同程度的肝病风险。这种差异性提示，区分那些代谢风险与BMI预期值偏离的亚人群，可能有助于制定肝病的精准预防策略。近期研究通过聚类分析技术，在欧洲四个大型独立队列中识别出五种可重复的代谢表型，这些表型个体的心脏代谢生物标志物与BMI预测值存在差异偏离。这些表型在心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）风险中表现出异质性关联，但它们与肝脏疾病关系的异质性尚不明确。
为此，研究人员基于英国生物样本库（UK Biobank）开展了一项大规模前瞻性队列研究，旨在探讨这些不同的BMI代谢表型亚组与MASLD和LREs发病风险之间的关联。这项研究最终纳入423,091名基线无MASLD或LREs的参与者，中位随访时间达12年。
研究人员重复了已发表的性别特异性聚类分析。首先，他们为每个心脏代谢生物标志物（包括腰臀比（WHR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血糖、血清肌酐（SCR）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、C反应蛋白（CRP）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C））拟合线性回归模型，其中生物标志物为因变量，BMI为自变量，并调整了年龄和吸烟状况。提取、标准化模型残差（观察值与BMI预测值之差）后，使用分区算法生成聚类参数。最终，研究确定了六种经过验证的表型：基线一致（BC）表型，以及五种不协调表型——不协调高血压（DHT，仅女性）、不协调不良血脂（DAL）、不协调肝酶（DLT）、不协调炎症状态（DIS）和不协调高血糖（DHG）表型。
研究结果显示，与BC表型相比，DLT表型（特征为ALT水平相对于BMI不协调升高）和DHG表型（特征为血糖水平相对于BMI不协调升高）与男性和女性发生MASLD和LREs的风险增加显著相关。在男性中，DLT表型个体发生MASLD和LREs的风险分别增加72%和42%；在女性中，风险分别增加92%和68%。DHG表型也显示出显著的风险增加。相反，仅在女性中存在的DHT表型（特征为血压相对于BMI不协调升高）与MASLD风险降低相关。DAL和DIS表型与肝脏结局未见显著关联。
预测性能分析表明，在男性中，将这些表型添加到包含社会人口学、生活方式、临床和心脏代谢生物标志物的参考模型中，可以提高对MASLD和LREs风险的预测能力。然而，在女性中的预测改善效果不一致。
主要技术方法
本研究为前瞻性队列设计，数据来源于英国生物样本库大型人群队列。核心方法为基于分区算法的聚类分析，用于识别BMI代谢表型亚组。结局指标（MASLD和LREs）通过链接医院住院记录和死亡登记系统，采用国际疾病分类第十版（ICD-10）代码确定。统计分析主要采用多变量Cox比例风险模型评估风险关联，并进行了广泛的敏感性分析和模型性能评估（如区分度、校准度、决策曲线分析等）。
基线特征
研究共纳入423,091名参与者，其中男性195,168人（46.1%），女性227,923人（53.9%）。平均年龄为56.6岁，平均BMI为27.4 kg/m2。大多数参与者（94.4%）为白人。各表型在人群中的分布不同，BC表型占比最高（男性74.5%，女性66.4%），DHT表型仅存在于女性中（18.7%），其他不协调表型占比较小。
不协调表型与MASLD及LREs风险关联
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不协调肝酶（DLT）表型：在男性和女性中均显示出与MASLD和LREs最强的正相关风险，表明肝酶水平异常升高是肝病风险的独立且重要标志。
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不协调高血糖（DHG）表型：同样在男女两性中显著增加MASLD和LREs风险，凸显了血糖失调在MASLD病理生理中的核心作用。
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不协调高血压（DHT）表型：仅在女性中发现，且与MASLD风险降低相关。此表型还伴有HDL-C不协调升高，其潜在机制可能与胰岛素抵抗关联较弱或其他激素因素（如雌激素）的调节作用有关。
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不协调不良血脂（DAL）表型与不协调炎症状态（DIS）表型：未发现与MASLD或LREs有显著关联，提示单纯的脂质紊乱或系统性炎症，若不伴有肝损伤或糖代谢异常，对肝病特异性结局的预测价值可能有限。
预测性能
似然比检验表明，加入表型分型显著改善了模型拟合。在男性中，加入表型后，模型对MASLD和LREs的预测区分度（c-statistic）、综合判别改善指数（IDI）和净重分类改善指数（NRI）均有所提高。然而，在女性中，对于LREs的预测，加入表型后c-statistic反而略有下降，NRI对于MASLD的预测也为负值，表明表型分型在女性肝病风险预测中的附加价值存在性别差异，可能在男性中更具预测效用。Lasso Cox回归进一步验证了DLT、DIS和DHG表型在男性模型中的重要性，以及DHT和DLT表型在女性模型中的重要性。
敏感性分析
为验证结果的稳健性，研究进行了多项敏感性分析，包括排除随访前两年发病者以避免反向因果、使用概率转移法替代最大概率分型法、以及考虑竞争风险（死亡）的Fine-Gray模型分析，主要结果均未发生实质性改变。
研究结论与意义
本研究成功在英国生物样本库中复现了基于BMI代谢表型的亚分类，并首次系统评估了这些表型与未来MASLD及LREs风险的关联。研究结果表明，基于常规临床生物标志物（如肝酶、血糖、血压、血脂等）与BMI的“不协调”关系进行亚分类，能够有效识别肝病高风险人群，特别是DLT和DHG表型个体。这推动肝病风险评估从单纯依赖BMI向整合多维度代谢表型的精准模式发展。研究发现女性DHT表型的潜在保护作用以及表型预测效能的性别差异，揭示了肝病风险存在重要的性别异质性，值得深入探讨。总之，该研究为在人群层面实施肝病精准预防提供了概念验证和实用框架，强调在临床实践和公共卫生策略中，应超越BMI这一单一指标，综合考虑个体的代谢表型特征，以实现更早、更精准的风险识别和干预。
