《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Long-term fasting insulin variability and cognitive function: Insights from the CARDIA study
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本研究针对长期空腹胰岛素变异性与认知功能的关联机制尚不明确的问题，通过分析CARDIA队列30年数据发现，较高的胰岛素变异性（CV-insulin）与较差的整体认知表现（β=–0.837）及特定认知域（DSST、RAVLT）损伤独立相关。该研究首次揭示胰岛素稳定性可作为认知健康的新型生物标志物，为早期干预提供新靶点。
随着全球人口老龄化进程加速，认知衰退已成为日益严峻的公共卫生挑战。越来越多的证据表明，导致认知障碍和痴呆的病理生理过程可能在临床症状出现前数十年就已启动，这凸显了在生命早期识别代谢预测指标对预防晚年认知功能障碍的重要性。虽然2型糖尿病是认知衰退和阿尔茨海默病的明确风险因素，但最新研究发现，即使是亚临床代谢紊乱——如空腹血糖或血压的变异性——也与中年期较差的认知表现相关。
胰岛素作为葡萄糖稳态调节的关键激素，对大脑功能具有直接调控作用，包括调节神经元葡萄糖摄取、突触可塑性和神经炎症等过程。个体内胰岛素水平的较大变异性可能反映代谢或下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的基础性失调，这种失调可能随时间推移促进神经退行性病变的进展。然而，与平均胰岛素水平不同，空腹胰岛素水平的长期个体内变异性对认知衰退的影响机制尚未明确。
青年期冠状动脉风险发展（CARDIA）研究为评估这些长期关联提供了独特平台，该研究在30年间进行了广泛的代谢谱分析和标准化认知评估。基于CARDIA队列的既往分析已证实，青年期空腹血糖和血压的较大变异性与中年期较低的认知表现相关。但空腹胰岛素变异性在这一背景下的作用尚未得到系统探讨。
本研究通过分析CARDIA研究中接受认知测试且至少进行过三次胰岛素测量的参与者数据，旨在阐明青年期至中年期空腹胰岛素变异性对个体认知功能风险的预测作用。研究人员在30年间的7个时间点测量空腹胰岛素水平，采用标准差（SD）、变异系数（CV）和平均真实变异性（ARV）评估个体内胰岛素变异性。认知功能通过数字符号替换测试（DSST）、斯特鲁普测试和雷氏听觉词语学习测试（RAVLT）进行评估，结果被标准化为z分数并合并为全局认知z分数。
主要关键技术方法包括：采用多中心前瞻性队列设计（CARDIA研究），纳入2712名基线无糖尿病参与者；通过放射免疫分析法和电化学发光免疫分析法检测空腹胰岛素；使用DSST、Stroop测试和RAVLT进行标准化认知评估；采用多变量线性回归模型分析胰岛素变异性与认知功能的关联。
研究结果：
- 1.
人群特征分析
按CV-胰岛素三分位分组的分析显示，最高三分位组参与者更可能为非裔美国人、当前吸烟者且高中学历比例较高。该组表现出更高的收缩压、空腹血糖和估算肾小球滤过率（eGFR），但总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较低。此外，该组在所有访视中均呈现持续较高的胰岛素水平，且在DSST、RAVLT、斯特鲁普测试和全局认知z分数方面表现较差。
- 2.
25年胰岛素变异性与认知功能的关联
多变量调整线性回归模型显示，较高的25年胰岛素变异性与较差的全局认知表现显著相关。SD-胰岛素（β=–0.019）和CV-胰岛素（β=–0.719）均与全局认知z分数呈负相关。这些关联在对25年时同期胰岛素水平或25年平均胰岛素水平进行额外调整后仍然显著。胰岛素变异性增高与较低的DSST z分数（注意力受损）和较高的斯特鲁普z分数（执行功能受损）相关。
- 3.
30年分析的时变分析
扩展至30年的分析结果与25年结果一致：CV-胰岛素与30年时的全局认知z分数（β=–0.837）、DSST z分数（β=–0.347）和RAVLT z分数（β=–0.276）均呈显著负相关。这些关联在对30年时协变量和随访期间时变混杂因素进行完全调整后仍然存在，支持胰岛素变异性作为认知功能独立预测因素的时间稳健性。
研究结论与讨论：
本研究通过30年前瞻性队列分析发现，从青年期到中年期较大的个体内空腹胰岛素变异性与中年期较差的全局认知表现独立相关。较高的胰岛素变异性还与注意力、执行功能和言语记忆等特定认知域损伤显著相关。这些关联在调整人口学、生活方式和心脏代谢协变量，以及同期或平均胰岛素水平后仍然稳健。
该发现延伸了既往关于空腹血糖和血压变异性与不良认知结局相关的研究，首次证实空腹胰岛素变异性这一未被充分认识的代谢特征同样是中年期认知健康的重要预测指标。与血糖或血压变异性相比，胰岛素变异性可能反映更早期或更细微的代谢稳态失调，整合了外周胰岛素抵抗、β细胞功能和中枢胰岛素信号异常的综合效应。
值得注意的是，变异性指标与认知域的关联模式在25年和30年分析中存在细微差异：SD-胰岛素和CV-胰岛素在25年时与DSST和斯特鲁普结果相关，而30年时仅CV-胰岛素与DSST和RAVLT保持显著关联。这种差异可能反映：变异性测量指标的不同统计特性——CV受绝对胰岛素量值影响较小，因此在长期随访间隔中更稳定；认知域敏感性的差异——DSST和斯特鲁普更早检测中年期执行-注意力缺陷，而RAVLT可能捕获后期出现的记忆衰退；以及30年时样本量和方差结构的差异。尽管如此，CV-胰岛素在所有分析中表现出的持续关联性，强化了其作为长期胰岛素不稳定性监测认知功能变化的稳健指标价值。
机制上，胰岛素在调节脑葡萄糖利用、神经元存活和突触可塑性中起关键作用。外周胰岛素水平的反复波动可能加剧神经炎症、氧化应激和内皮功能障碍，从而损害神经血管完整性并促进神经元衰老。尽管直接证据有限，但胰岛素的既定血管和中枢作用提供了生物学上合理的通路解释。
研究优势包括使用特征明确的双种族社区队列、30年间重复的胰岛素和认知评估、标准化数据收集方案和全面的协变量调整。局限性包括不同检查年份的胰岛素检测方法差异、残余混杂、糖尿病患者的排除限制泛化性等。需进一步研究明确长期胰岛素不稳定性在认知衰退中的作用，才能考虑临床整合应用。
综上，该研究首次确定长期个体内空腹胰岛素变异性是中年期认知表现的新型独立代谢关联因素，区别于平均胰岛素水平或糖尿病状态。结果表明从青年期开始维持稳定的胰岛素调节可能带来神经保护益处，有望成为促进终身认知健康的早期预防策略靶点。
