《Cell Death & Disease》：SLC46A1 deficiency-mediated folate restriction suppresses colorectal cancer progression through epigenetic-transcriptional reprogramming
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本研究针对叶酸代谢异常与结直肠癌（CRC）发生发展的争议性关联，通过多队列分析发现叶酸转运体SLC46A1在CRC组织中显著下调，其低表达独立预测患者不良预后。机制上，SLC46A1缺失导致细胞内叶酸匮乏和甲基化潜能受损（SAM/SAH比值降低），引发FOS原癌基因启动子低甲基化，进而激活CCND1、BCL2等促癌因子转录。该研究揭示了“SLC46A1-表观遗传-转录调控”轴在叶酸驱动CRC抑制中的核心作用，为精准干预提供新靶点。
叶酸作为人体必需的B族维生素，长期以来在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）发展中扮演着“双面角色”：流行病学资料提示适量叶酸可预防CRC发生，但临床干预试验中补充叶酸却可能促进已有肿瘤进展。这一矛盾现象背后的分子机制始终未明，成为CRC研究领域的重要争议点。
为破解这一谜题，研究团队聚焦于叶酸转运体SLC46A1（Solute Carrier Family 46 Member 1），通过多队列临床样本分析、体外细胞模型与动物实验相结合的策略，系统阐释了SLC46A1在CRC中的肿瘤抑制功能及作用机制。研究发现，SLC46A1在CRC组织中显著下调，且低表达与患者不良预后密切相关。机制上，SLC46A1缺失会限制细胞内叶酸可利用性，降低S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）与S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine, SAH）的比值，从而损害细胞甲基化潜能。这一改变导致FOS（FBJ Murine Osteosarcoma Viral Oncogene Homolog）基因启动子区域发生特异性DNA低甲基化，进而激活下游致癌效应因子CCND1（Cyclin D1）、BCL2（B-cell lymphoma 2）和PLAU（Plasminogen Activator, Urokinase）的转录，最终驱动CRC增殖、迁移与侵袭。
研究的关键技术方法包括：多中心CRC患者队列的临床样本分析（含肿瘤组织与间质液）、免疫组织化学与多色免疫荧光染色、体外细胞功能实验（增殖、迁移、侵袭检测）、小鼠异种移植瘤模型、DNA甲基化分析与转录组测序。
SLC46A1在CRC中的表达与临床意义
通过对多个独立CRC队列的分析，研究人员发现SLC46A1在肿瘤组织中的表达显著低于癌旁正常组织，且其低表达与患者总体生存期缩短独立相关。此外，肿瘤间质液中叶酸水平与SLC46A1表达呈负相关，提示SLC46A1低表达肿瘤存在叶酸摄取障碍。
SLC46A1介导的叶酸摄取抑制CRC恶性表型
功能实验表明，恢复SLC46A1表达可显著抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而在小鼠模型中过表达SLC46A1能有效延缓肿瘤生长与转移。
SLC46A1缺失通过表观遗传重编程激活致癌通路
机制层面，SLC46A1缺陷导致细胞内SAM/SAH比值下降，引起FOS启动子区域特异性低甲基化，进而通过转录激活CCND1、BCL2和PLAU等基因，促进细胞周期进展、抑制凋亡并增强侵袭能力。多色免疫荧光结果进一步证实SLC46A1与FOS表达在原发灶和转移灶中均呈负相关。
结论与讨论
本研究首次揭示SLC46A1作为叶酸功能“门控”因子，通过调控细胞内甲基化代谢与表观遗传状态，决定叶酸在CRC中的抑癌效应。这一发现不仅澄清了叶酸在CRC中作用的争议，还为开发基于SLC46A1表达水平的精准叶酸干预策略提供了理论依据。该研究发表于《Cell Death》期刊，为CRC的表观代谢调控研究开辟了新视角。
