NK/T细胞淋巴瘤与侵袭性NK细胞白血病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的临床特征、治疗策略及预后因素：一项来自江苏淋巴瘤协作组（JCLG）的多中心回顾性研究

《Annals of Hematology》：Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type or aggressive NK cell leukemia: a retrospective multicenter study of Jiangsu Cooperative Lymphoma Group (JCLG)

本刊推荐：为明确NK细胞恶性肿瘤相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的临床特征及优化治疗策略，江苏淋巴瘤协作组（JCLG）开展了一项涵盖136例患者的回顾性研究。结果表明，含门冬酰胺酶的淋巴瘤方案可显著改善初治患者总生存期（OS）及60天生存率（P<0.05），而依托泊苷方案仅提升短期生存。研究同时明确了低血小板（<20×109/L）、低白蛋白（<30 g/L）及高EBV-DNA（>33,850 copies/mL）为独立预后因素，为这一危重疾病的精准治疗提供了关键循证依据。

　　

在血液肿瘤领域，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH）是一种致命的过度炎症综合征，其发生往往与潜在疾病相关。其中，由NK细胞恶性肿瘤——特别是结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）（Extranodal NK/T-cell Lymphoma, Nasal Type, ENKTL）和侵袭性NK细胞白血病（Aggressive NK-cell Leukemia, ANKL）——所触发的HLH，因病情凶险、治疗反应差且缺乏系统研究，成为临床实践中亟待突破的难点。这两种恶性肿瘤具有明显的地域分布特征，在亚洲和南美地区更为常见，且绝大多数病例与EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）感染密切相关。当ENKTL或ANKL并发HLH时，患者预后极差，中位总生存期（Overall Survival, OS）往往仅有数月。然而，对于这类特殊人群，最佳的一线治疗策略是优先控制HLH的炎症风暴，还是直接针对淋巴瘤进行化疗，以及何种化疗方案更为有效，长期以来缺乏高级别证据支持。传统的HLH治疗方案（如HLH-94/04方案）核心药物依托泊苷（Etoposide）在成人患者中的价值存在争议，而针对NK细胞肿瘤的含门冬酰胺酶（Asparaginase）的方案是否能为合并HLH的患者带来生存获益，也需进一步验证。

为了回答这些关键问题，由江苏淋巴瘤协作组（Jiangsu Cooperative Lymphoma Group, JCLG）牵头，联合15家医疗中心开展了一项大规模、多中心的回顾性研究，相关成果发表于《Annals of Hematology》。该研究纳入了2010年至2024年间诊断为ENKTL或ANKL相关HLH的136例成年患者，旨在全面描绘其临床特征、评估不同治疗模式的疗效、并探寻影响预后的关键因素。

本研究主要采用了回顾性队列研究的设计。研究人员从15家参与中心的医疗记录中系统性地收集了患者的 demographics（人口统计学资料）、临床特征、实验室数据以及详细的治疗信息。诊断严格遵循国际标准：HLH需满足HLH-2004诊断标准中的至少5项，而ENKTL和ANKL的诊断则依据世界卫生组织（WHO）分类标准。统计分析方法包括使用Mann-Whitney检验比较连续变量，Fisher精确检验比较分类变量。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验。通过受试者工作特征（ROC）曲线确定EBV-DNA预测60天生存的最佳截断值。此外，还运用了单因素和多因素Cox比例风险回归模型来识别独立的预后因素，对于违反比例风险假定的变量（如血小板），则采用了时依性Cox回归模型进行处理。

研究结果

基线特征

研究共纳入136例患者，中位年龄46岁，男性居多。其中ENKTL相关HLH 67例，ANKL相关HLH 69例。所有患者均出现发热，脾肿大和骨髓中发现噬血现象的比例分别高达82.4%和80.1%。绝大多数患者（93.3%）处于肿瘤晚期阶段。值得注意的是，ANKL相关HLH患者的中位EBV-DNA载量显著高于ENKTL相关HLH患者。

患者生存

整个队列的中位OS仅为56.5天，1年生存率低至21.2%，提示预后极差。进一步分析发现，ANKL相关HLH患者的OS显著短于ENKTL相关HLH患者。

治疗策略与疗效

治疗分析显示，在初治患者中，与使用非门冬酰胺酶方案相比，使用含门冬酰胺酶的淋巴瘤化疗方案能显著改善患者的OS和60天生存率。另一方面，虽然初始使用含依托泊苷的HLH治疗方案能够提高60天生存率，但并未能显著改善患者的OS。

预后因素

多因素分析揭示，对于60天生存，血清白蛋白水平低于30 g/L、血小板计数低于20×10⁹/L以及全血EBV-DNA高于33,850 copies/mL是独立的负面预测因素。而对于总生存期，ECOG体能状态评分≥2分和血小板计数低于20×10⁹/L则是独立的危险因素。

研究结论与意义

本研究的发现具有重要的临床指导价值。首先，它证实了NK细胞恶性肿瘤相关HLH患者总体预后极差，尤其是ANKL相关HLH患者。其次，在治疗策略上，研究结果倾向于支持对于初治患者，应优先考虑采用含门冬酰胺酶的淋巴瘤治疗方案，因为这不仅能控制肿瘤，还能更有效地改善HLH相关的炎症状态，从而带来OS和短期生存的双重获益。相比之下，传统的依托泊苷方案虽然可能有助于快速控制炎症、提高短期生存机会，但其对长期生存的贡献有限。这一发现挑战了在此类患者中常规优先使用HLH特异性化疗的传统观念，强调了针对原发恶性肿瘤进行有效治疗的核心地位。

此外，研究明确了一系列强有力的预后预测指标。严重的血小板减少（<20×10⁹/L）是影响短期和长期生存的最强负面因素之一，这可能反映了骨髓受累程度和炎症风暴的严重性。低白蛋白水平（<30 g/L）提示营养不良和疾病负荷重，而高EBV-DNA载量（>33,850 copies/mL）则直接关联于肿瘤活性和免疫激活程度。ECOG评分≥2分直观地体现了患者的一般状况对预后的决定性影响。这些指标共同构成了一个实用的风险评估体系，有助于临床医生快速识别高危患者，并制定更具侵袭性的个体化治疗策略。

当然，本研究作为一项回顾性分析，也存在一定的局限性，例如可能存在选择偏倚，各中心间的治疗策略并非完全统一等。因此，研究者呼吁未来开展前瞻性的多中心临床研究，以进一步优化含门冬酰胺酶方案的具体用法（如时机、剂量），评估其与新型药物（如免疫检查点抑制剂）的联合策略，并最终建立更精确的风险预测模型来指导临床决策。总之，这项由江苏淋巴瘤协作组完成的研究，为攻克NK细胞恶性肿瘤相关HLH这一临床难题提供了宝贵的真实世界证据，推动了治疗理念的更新，对改善这类患者的生存具有重要意义。