《Neurotherapeutics》：Hypoactivity of the prelimbic cortex projecting to the lateral entorhinal cortex contributes to neuropathic pain-induced object recognition memory impairment in mice
编辑推荐：
慢性疼痛常伴随认知障碍，但其神经环路机制尚不明确。本研究聚焦前额叶皮层（PrL）至外侧内嗅皮层（LEC）的神经通路，通过功能磁共振成像、化学遗传学及光遗传学等技术，发现神经病理性疼痛模型（SNI）小鼠PrL-LEC通路功能连接减弱、神经元反应性降低，特异性激活该通路可改善记忆损伤而不影响痛觉，为疼痛相关认知障碍提供了新的治疗靶点。
当我们谈论慢性疼痛时，往往聚焦于其难以忍受的感官体验，却容易忽略一个隐匿却影响深远的并发症——认知功能下降。临床数据显示，慢性疼痛患者不仅生活质量大打折扣，其罹患痴呆的风险也显著升高。记忆损伤作为最常见的共病之一，已成为疼痛管理领域的重大挑战。然而，疼痛信号如何"劫持"大脑的记忆系统？这背后的神经环路机制始终笼罩在迷雾之中。以往研究多从神经炎症、神经递质失衡等分子层面探寻原因，而对负责高级认知功能的关键脑区如何被疼痛重塑，仍缺乏系统性的环路水平解析。这一认知空白，恰恰成为制约有效干预措施开发的瓶颈。
针对这一难题，华中科技大学同济医院麻醉学研究所团队在《Neurotherapeutics》发表的研究，将目光投向了大脑中同时参与疼痛感知与记忆处理的关键枢纽——前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）。特别是其重要亚区前边缘皮层（Prelimbic Cortex, PrL），已被证实既能编码疼痛行为，又参与记忆加工。更有趣的是，PrL与另一个记忆核心脑区——外侧内嗅皮层（Lateral Entorhinal Cortex, LEC）之间存在着密切的纤维联系，二者与海马共同构成"PFC-LEC-海马"记忆处理网络。研究人员大胆提出假设：慢性疼痛可能通过破坏PrL至LEC的神经信息传递，从而导致物体识别记忆（Object Recognition Memory, ORM）损伤。
为验证这一设想，研究团队综合运用了多种前沿技术。他们首先通过坐骨神经分支选择性损伤（Spared Nerve Injury, SNI）手术建立小鼠神经病理性疼痛模型，并于术后21天通过新物体识别测试（Novel Object Recognition Test, NORT）评估短期记忆功能。利用功能磁共振成像（fMRI）技术分析全脑功能连接变化，结合病毒追踪技术解析PrL至LEC的神经投射路径。通过c-Fos免疫荧光染色和体内钙信号光纤记录技术，实时监测记忆任务中特定脑区的神经元活动。最后，采用化学遗传学（DREADD）和光遗传学手段精准调控PrL-LEC通路活性，观察其对记忆行为的影响。
SNI手术损伤记忆相关脑区功能连接
研究发现，SNI手术成功诱导了小鼠机械性痛觉超敏，且不影响其自主运动能力。然而，在NORT测试中，SNI小鼠丧失了对新物体的探索偏好，表明其物体识别记忆受损。fMRI分析揭示，SNI小鼠PrL与LEC、海马CA1区之间的功能连接显著减弱。以PrL为种子点的全脑功能连接图谱显示，SNI导致PrL与LEC等记忆相关脑区的连接广泛降低。
SNI手术降低PrL和LEC神经元对NORT的反应
病毒追踪实验证实PrL第5层神经元存在向LEC的直接单突触投射。c-Fos染色显示，在正常小鼠中，NORT暴露显著激活PrL和LEC神经元；而SNI小鼠尽管静息状态下c-Fos基础表达升高，任务诱发的神经元激活反应却显著减弱。光纤记录结果进一步表明，正常小鼠新奇物体探索可引发PrL和LEC明显的钙信号活动，而SNI小鼠该反应显著衰减。
化学遗传学激活PrL投射至LEC神经元缓解SNI小鼠记忆损伤
通过在PrL表达激活型DREADD受体（hM3Dq），在LEC注射逆行标记病毒，实现PrL-LEC通路的特异性化学遗传学激活。CNO给药后，该通路神经元c-Fos表达显著增加，且能有效改善SNI小鼠的新物体识别能力，而不影响痛阈和运动活动。
光遗传学激活PrL-LEC投射改善SNI小鼠记忆损伤
通过PrL注射通道视紫红质（ChR2）病毒，LEC植入光纤，实现PrL终端的光遗传学激活。蓝光刺激特异性增强LEC区c-Fos表达，并挽救SNI小鼠的ORM缺陷，且不改变疼痛敏感性。
化学遗传学抑制PrL投射至LEC神经元诱导正常小鼠ORM损伤
在正常小鼠中抑制PrL-LEC通路活性，可导致其新物体识别能力受损，证实该通路在生理状态下对ORM的必要性。
本研究系统阐明了慢性神经病理性疼痛通过削弱PrL-LEC神经通路功能，导致物体识别记忆损伤的机制。该发现不仅深化了对疼痛共病认知障碍神经环路的理解，更揭示了PrL-LEC通路作为治疗干预靶点的重要潜力。鉴于无创神经调控技术（如经颅磁刺激、经颅直流电刺激）在调节前额叶皮层活动中的临床应用前景，针对此通路的干预策略有望为缓解慢性疼痛患者的认知衰退提供新途径。未来研究可进一步探索该通路在不同记忆阶段（编码、巩固、提取）的具体作用，以及其与其他记忆相关环路的交互机制，为开发精准的神经调控治疗方案奠定基础。
