《Communications Biology》：Notch3 regulates pericyte phenotypic plasticity in colorectal cancer
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本研究针对肿瘤微环境中周细胞表型调控机制不明的问题，通过单细胞RNA测序、谱系追踪及体内结直肠癌模型，揭示了Notch3信号通路通过调控周细胞从收缩型向合成型表型转换，影响血管完整性及肿瘤进展的作用机制，为靶向血管正常化治疗提供了新靶点。
在肿瘤微环境错综复杂的生态系统中，周细胞（pericyte）如同血管的"守护者"，紧密包裹在毛细血管内皮细胞外侧，通过分泌信号分子和物理接触维持血管稳定性。然而在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）等恶性肿瘤中，这些原本维持稳态的细胞会发生身份转变——从血管支持者变为肿瘤帮凶。这种表型转换背后的分子开关究竟是什么？长期以来，这一科学谜题困扰着研究人员。传统观点认为肿瘤血管异常增生仅是内皮细胞行为失控的结果，但越来越多证据显示周细胞的表型可塑性（phenotypic plasticity）在血管异常化过程中扮演着关键角色。理解这一过程不仅有助于揭示肿瘤血管生成的奥秘，更可能为突破现有抗血管生成治疗的耐药瓶颈提供新思路。
近日发表在《Communications Biology》的研究论文"Notch3 regulates pericyte phenotypic plasticity in colorectal cancer"为这一领域带来重要突破。研究团队通过多学科技术手段，系统揭示了Notch3信号通路如何像一位"细胞命运导演"，指导周细胞在保护血管和促进肿瘤两种角色间切换的分子戏剧。
研究主要运用了四大关键技术：单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）技术解析小鼠结肠炎相关癌症模型和人类结直肠癌样本中周细胞的异质性；谱系追踪（lineage tracing）技术追踪肿瘤内周细胞的起源；体内遗传操作技术通过激活或敲除Notch3基因验证其功能；晚期原位小鼠模型（orthotopic mouse model）评估Notch3对肿瘤发生发展的影响。
周细胞起源与Notch3功能验证
通过谱系追踪技术，研究人员首次明确证实小鼠肿瘤中的周细胞并非来自骨髓或循环细胞，而是由正常组织驻留的周细胞增殖而来。这些"本地居民"在肿瘤微环境中大量扩增，暗示其可能获得了新的功能特性。为了验证Notch3信号在这一过程中的作用，研究团队进行了精巧的体内遗传操作实验。结果发现，激活Notch3通路如同按下周细胞的"增殖开关"，显著促进其分裂能力，但同时抑制了收缩蛋白表达，导致周细胞从维持血管稳定的"收缩型"向促进血管生长的"合成型"表态转变。
血管功能与肿瘤发展的连锁效应
Notch3信号对周细胞的调控产生了显著的连锁反应。当Notch3被激活时，内皮细胞增殖加剧，血管完整性下降，形成渗漏异常的肿瘤血管网络；相反，敲除Notch3基因后，内皮细胞增殖受阻，血管呈现正常化特征，肿瘤发生显著减少。这一发现不仅建立了"Notch3信号-周细胞表型-血管功能-肿瘤进展"的完整因果链条，更提示靶向Notch3可能成为血管正常化治疗的新策略。
单细胞层面解析周细胞异质性
研究团队通过单细胞RNA测序技术，在分子层面揭示了周细胞群体的多样性。分析显示，小鼠和人类结直肠癌样本中均存在特征迥异的周细胞亚群：一类高表达Notch3通路相关基因，呈现活跃增殖状态，代表"合成型"亚群；另一类则高表达收缩蛋白标志物，Notch3活性较低，代表"收缩型"亚群。这种分子分层与功能实验相互印证，为理解周细胞在肿瘤中的双重角色提供了单细胞分辨率的证据。
本研究确立了Notch3信号通路作为结直肠癌周细胞表型可塑性的核心调控因子。值得注意的是，Notch3不仅影响周细胞自身命运，还通过细胞间对话重塑血管微环境，最终影响肿瘤进程。这一发现超越了传统血管生成研究的范式，将关注点从内皮细胞扩展至周细胞这一"被忽视的玩家"。从转化医学视角看，针对Notch3通路的干预可能实现双重获益：一方面通过抑制周细胞异常活化减缓肿瘤生长，另一方面通过促进血管正常化改善药物递送效率，有望克服当前抗血管生成治疗的耐药困境。该研究为开发靶向肿瘤微环境的联合治疗策略提供了新靶点和新思路，标志着肿瘤血管生物学研究进入了更精细的细胞间网络调控时代。
