早期帕金森病认知与行为症状的单胺能网络机制研究

《Movement Disorders》：Monoaminergic Networks of Cognitive and Behavioral Symptoms in Early Parkinson's Disease

本文基于帕金森病进展标志物计划（PPMI）数据，采用新型图像预处理流程，通过[123I]FP-CIT SPECT成像技术，首次系统揭示了早期帕金森病（PD）患者抑郁、焦虑和快速眼动睡眠行为障碍（RBD）与特定单胺能网络异常的关联。研究发现，抑郁与腹侧纹状体（VS）和背侧中缝核（DRN）结合降低相关，焦虑与DRN和蓝斑核（LC）结合降低相关，RBD与VS结合降低相关。通过功能连接组和神经递质受体图谱分析，进一步明确了这些症状特异的单胺能网络涉及5-羟色胺（5HT1F、5HT2A等）、肾上腺素能（α1D、β2）和组胺（H1、H3）受体。该研究为PD非运动症状的机制研究和靶向治疗提供了新视角。

　　

背景

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，除了典型的运动症状外，还常伴有多种认知和行为症状，如抑郁、焦虑、快速眼动睡眠行为障碍（RBD）和认知障碍。这些非运动症状对患者的生活质量影响巨大，甚至超过运动症状。然而，这些症状的神经生物学机制尚不完全清楚。多巴胺能药物是PD运动症状的主要治疗方法，但对部分非运动症状的疗效有限。研究表明，其他单胺能系统，如5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）系统，也可能在PD的非运动症状中发挥重要作用。

研究目的与方法

本研究旨在利用帕金森病进展标志物计划（PPMI）的数据，探讨早期PD患者中四种特定非运动症状（抑郁、焦虑、RBD和认知障碍）与单胺能功能之间的关联。研究纳入了健康对照组（n=166）和PD患者在不同时间点（基线n=349，2年随访n=240，4年随访n=140）的[¹²³I]FP-CIT SPECT成像数据。[¹²³I]FP-CIT是一种常用的SPECT示踪剂，主要用于评估多巴胺转运体（DAT），但对5-羟色胺转运体（SERT）和去甲肾上腺素转运体（NET）也有亲和力。因此，该示踪剂可用于同时评估多个单胺能系统。

研究采用经过验证的问卷评估抑郁（GDS-15）、焦虑（STAI）、RBD（RBDSQ）和认知功能（MoCA）。通过新型图像预处理流程，实现了对皮下脑区[¹²³I]FP-CIT结合的精确配准和体素水平分析。此外，研究还利用功能连接组（n=1000）和规范性神经递质受体图谱，分析了症状特异性单胺能异常的全脑网络特征。

研究结果

横断面分析

在基线时，未发现[¹²³I]FP-CIT结合与神经精神症状之间存在显著关联。在2年随访时，抑郁评分（GDS-15）与右侧腹侧纹状体（VS）结合降低相关；在4年随访时，抑郁与左侧VS、尾状核和中脑（包括背侧中缝核，DRN）结合降低相关。特质焦虑评分（STAI-T）在4年随访时与中脑结合降低相关，包括DRN、中缝中核和蓝斑核（LC）。状态焦虑评分（STAI-S）在任何时间点均未显示显著关联。RBD评分（RBDSQ）在2年和4年随访时与VS结合降低有最强关联，但未达到显著性阈值。认知功能（MoCA）在任何时间点均未显示显著关联。排除使用抗抑郁/抗焦虑药物的患者后，结果未发生改变。健康对照组中未发现任何症状与[¹²³I]FP-CIT结合存在显著关联。

纵向分析

基线时较低的VS、尾状核、中缝核和丘脑[¹²³I]FP-CIT结合与2年随访时较高的抑郁评分相关。基线时较低的DRN、丘脑和VS结合与2年和4年随访时较高的特质焦虑评分相关。基线结合与RBD或认知功能无显著关联。ROI分析结果与体素水平分析一致，进一步证实了上述发现。

功能脑网络

通过将4年横断面分析中发现的簇作为种子进行连接组学分析，研究发现运动性帕金森症状（运动迟缓和强直）的网络与运动皮层、纹状体、丘脑、中脑和小脑区域强烈连接。抑郁簇主要与前扣带回、背内侧前额叶、楔前叶和颞叶连接；特质焦虑簇与岛叶、前扣带回和楔前叶连接；RBD簇与前扣带回、内侧前额叶和颞叶皮层连接。非运动网络与运动网络存在显著差异。调整运动性帕金森症状后，非运动网络模式未发生改变。运动性帕金森症状和抑郁网络与基于因果性脑病变衍生的网络显示出显著的空间相似性，表明这些网络可能与症状存在因果关联。

神经递质受体贡献

空间相关性分析显示，抑郁网络主要涉及5-羟色胺受体（5HT_1F、5HT_2A、5HT_5A）和组胺自身受体（H₃）；焦虑网络涉及组胺（H₁）、5-羟色胺（5HT_1E、5HT_1F、5HT_2A、5HT_3B）和肾上腺素能（α_1D）受体；RBD网络涉及肾上腺素能（β₂）和5-羟色胺（5HT_1F、5HT_2C、5HT_5A）受体。

讨论

本研究首次同时探讨了PD中多种认知和行为症状与单胺能系统之间的关联。结果表明，抑郁、焦虑和RBD与解剖学上不同的单胺能异常相关，反映了不同的功能脑网络和单胺能神经递质受体组合。抑郁与中缝核（主要5-羟色胺能核团）和VS（涉及奖赏功能的关键中脑边缘多巴胺能投射区域）结合降低相关，支持5-羟色胺和中脑边缘多巴胺系统在PD抑郁中的作用。焦虑与LC（主要去甲肾上腺素能核团）结合降低相关，表明去甲肾上腺素系统在PD焦虑中发挥作用。抑郁和焦虑网络的空间分布均与组胺受体相关，抑郁与组胺H₃自身受体相关，焦虑与组胺H₁受体相关。

相比之下，未发现认知障碍与任何研究脑区的[¹²³I]FP-CIT结合存在关联，支持PD认知功能障碍与胆碱能而非单胺能网络功能障碍更密切相关的观点。连接分析表明，与抑郁、焦虑和RBD相关的不同单胺能脑区也代表了不同的功能脑网络。运动性帕金森症状和抑郁网络与基于因果性脑病变衍生的网络具有相似的空间拓扑结构，提示这些网络可能与症状存在因果关联。

局限性

研究存在一些局限性。[¹²³I]FP-CIT对SERT和NET的亲和力低于DAT，可能导致分析灵敏度较低。PPMI队列样本量虽大，但统计效能可能仍不足以检测较弱的结合-症状关联。PPMI队列包含疾病相对早期的患者，认知障碍患者数量较少，可能限制了检测认知障碍与单胺能功能关联的能力。规范性连接组基于健康志愿者的rs-fMRI数据而非PD患者数据，但先前研究表明疾病对广泛连接模式的影响极小，不太可能造成相关偏倚。

结论

研究表明，抑郁、焦虑和RBD与局灶性单胺能缺陷相关，每种症状都嵌入涉及多种神经递质的脑网络中。每种症状中多种神经递质的参与可能是条件性的或协同的，并依赖于其他因素，如PD特征性的潜在多巴胺能缺陷，或环境或神经心理因素。因此，某种症状的出现可能需要多种因素，仅针对一种受体亚型甚至单一神经递质系统的干预可能不是治疗该症状的理想选择。研究结果可能有助于未来针对PD非运动症状的治疗试验，本研究引入的新方法——分子网络映射——可适用于各种脑部疾病。