《Brain Structure and Function》：Age-related volumetric differences of hippocampal subfields in the developing brain: a retrospective MRI study
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本研究针对儿童和青少年海马亚区发育轨迹存在争议的问题，通过回顾性分析443名2-18岁个体的3D-T1加权MRI数据，利用volBrain HIPS系统进行海马亚区自动分割，揭示了CA1-3、CA4-DG和下托等亚区在绝对体积、相对体积和侧化方面呈现异质性的年龄和性别相关差异。研究发现海马亚区发育遵循非线性模型（如S型、立方、二次模型），且下托对年龄因素最敏感，而CA4-DG与大脑发育成比例增长，为理解发育期海马结构与认知功能关系提供了重要影像学依据。
海马体（Hippocampus）作为大脑颞叶内侧的一个关键结构，在记忆形成、空间导航和情绪调节等高级认知功能中扮演着核心角色。这个拥有独特C形外观的结构并非均质，它由细胞构筑和功能各异的亚区组成，主要包括Cornu Ammonis (CA，阿蒙角) 1-4区、齿状回（Dentate Gyrus, DG）和下托（Subiculum）。理解这些海马亚区在儿童和青少年时期的发育模式，对于揭示认知能力发展的神经基础至关重要。然而，尽管已有不少研究探讨海马体的发育，但关于其各个亚区在童年至青春期这一关键阶段的体积变化、是否存在性别差异以及左右不对称性（侧化）模式，现有研究结论却相互矛盾。部分研究报道海马体积随年龄增长而增加，另一些研究则发现年龄的影响甚微或没有影响。这种不一致可能源于研究方法（如手动与自动分割）、所用图谱、样本年龄范围以及样本量的差异。特别是对于4岁以下幼儿海马亚区体积的年龄相关性差异，以及2至18岁整个跨度内各亚区的详细发育轨迹，目前仍缺乏系统性的研究数据。厘清这些基础问题，不仅有助于建立儿童海马发育的正常参考值，也为理解各种神经发育性疾病（如自闭症、癫痫、注意缺陷多动障碍等）中海马异常的病理机制奠定基础。
为了填补这一研究空白，一项发表在《Brain Structure and Function》上的研究题为“Age-related volumetric differences of hippocampal subfields in the developing brain: a retrospective MRI study”的文章，进行了一项大规模回顾性研究。研究人员旨在系统探究2至18岁儿童和青少年群体中，海马总体及其主要亚区（CA1-3, CA4-DG, Subiculum）的体积是否存在年龄和性别相关的差异，以及这些结构是否表现出侧化现象。
为开展此项研究，研究人员利用了关键的技术方法。他们回顾性纳入了443名（200名女性）经放射学检查显示脑部解剖结构正常的2-18岁个体，这些个体在2012年至2023年间因头痛、眩晕等原因接受了脑部MRI检查。研究排除了有神经系统疾病史或MRI图像质量不佳的个体。所有分析均基于3D-T1加权磁共振图像，并采用先进的在线自动分割系统volBrain HIPS及其内置的Kulaga-Yoskovitz图谱对海马亚区进行体积测量，该技术以其较高的准确性和可重复性而受到认可。研究既计算了各结构的绝对体积，也计算了其相对于全脑体积（TIV，颅内总体积）的相对体积以校正头围大小的影响。统计分析采用SPSS等软件，通过相关分析、方差分析以及线性和非线性回归模型来揭示年龄和性别对海马体积的影响，并将发育期划分为幼儿期（2-3岁）、学前期（3-5岁）、学龄期（6-12岁）和青春期（13-18岁）四个阶段进行细致比较。
研究结果
参与者特征和总颅内体积
研究队列包括443名年龄在2至18岁之间的个体。按发育时期分为幼儿期、学前期、学龄期和青春期。分析显示，总颅内体积（TIV）随年龄显著增加，但在学龄期和青春期之间未发现显著差异，表明大脑总体积的增长主要发生在童年早期。
海马总体积的年龄和性别差异
海马总体积的绝对体积与年龄呈中度正相关，而相对体积与年龄的相关性较弱。海马总体积表现出右利性（右侧大于左侧）。回归分析显示，女性和男性的海马总体积随年龄增长遵循不同的非线性模型（例如，女性为二次模型，男性为S型模型）。在绝对体积上，男性海马体积从学前期开始显著大于女性，但在相对体积上，仅在幼儿期发现女性大于男性。
海马亚区的年龄相关模型
各个海马亚区均表现出独特的、非线性的年龄相关体积变化模式：
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CA1-3亚区：绝对体积在男女两性中均最佳符合S型模型，表明在童年中期存在一个快速增长期随后趋于稳定。
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CA4-DG亚区：绝对体积在女性中符合二次模型，在男性中符合立方模型，而其相对体积在任何时期均未显示出显著的年龄相关差异，提示其增长与全脑发育成比例。
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下托亚区：绝对体积在男女两性中均符合立方模型，相对体积在女性中符合立方模型，在男性中符合幂模型。下托是唯一一个表现出左利性（左侧大于右侧）的亚区。
海马亚区的性别二态性
在绝对体积上，男性在CA1-3、CA4-DG和下托亚区的体积均显著大于女性，这些差异从学前期开始显现并持续到青春期。然而，在相对体积上，情况更为复杂。在幼儿期，女性在所有亚区的相对体积均大于男性。到了青春期，仅在CA4-DG的绝对体积上持续存在男性大于女性的差异。
基于发育时期的海马亚区差异
通过比较不同发育时期，研究发现海马总体积和CA1-3、下托的绝对体积在幼儿期显著小于其他后期各期。CA4-DG的绝对体积则在青春期才显著大于幼儿期和学前期。相对体积的显著差异主要出现在幼儿期与其他时期之间，再次凸显了早期发育的重要性。
侧化
研究确认了海马总体及其亚区存在侧化现象：海马总体、CA1-3和CA4-DG表现为右利性（右侧>左侧），而下托则表现为左利性（左侧>右侧）。这种侧化模式在不同发育时期和性别间保持稳定，未发现显著差异。
讨论与结论
该研究通过精细的自动分割技术，详细描绘了2至18岁儿童和青少年海马亚区体积发展的复杂图景。其主要结论是，海马亚区的发育并非匀质过程，而是在年龄相关差异、性别二态性和侧化方面均表现出高度的异质性。
研究发现海马亚区的发育普遍遵循非线性轨迹，如S型、立方或二次模型，这反映了背后复杂的神经生物学过程，包括童年早期的突触发生和树突分枝、青春期性激素的激活效应以及青少年后期的突触修剪和髓鞘形成等。性别差异显著存在，不仅体现在体积大小上，更体现在发育的动态轨迹上。男性海马体积普遍更大，但其发育模式（如S型）可能暗示了一个相对集中、受青春期睾酮激增驱动的生长突增；而女性的发育模式（如二次、立方模型）则可能与其周期性变化的雌激素水平对海马可塑性的持续调节有关。此外，各亚区稳定的侧化模式（下托左利，其他亚区右利）提示其功能特化在发育早期就已奠定。
这项研究的重要意义在于，它提供了迄今为止关于发育期大脑海马亚区体积变化的较为全面和细致的参考数据。这些发现有助于解释以往研究结果的不一致性，并强调了在探讨海马发育与认知或疾病关系时，必须考虑亚区特异性、性别和发育阶段等因素。研究结果为进一步探索正常脑发育、以及诸如颞叶癫痫（Mesial Temporal Lobe Epilepsy, MTLE）、精神分裂症、抑郁症等神经精神疾病中海马异常的早期生物标志物提供了重要的基线信息。未来研究需要结合纵向设计和更高分辨率的MRI技术，并纳入更广泛的人群，以更精确地揭示海马亚区的个体发育轨迹及其与行为认知发展的关联。
