《Breast Cancer》：Efficacy and prognostic predictors of primary systemic therapy for de novo Stage IV breast cancer. Exploratory analysis of JCOG1017 PRIM-BC
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本研究针对初治IV期乳腺癌，探讨了基于分子分型的初始系统治疗3个月后的疗效及预测因子。结果显示，总非进展疾病率为77.2%，客观缓解率为29.0%，其中HER2阳性亚型疗效最佳。多因素分析发现绝经状态、PgR状态及亚型是疗效预测因素，且3个月时疾病未进展者总生存期显著延长。该研究强调初始治疗需精准匹配亚型，并为早期进展患者策略制定提供依据。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，当疾病在初次诊断时即发现远处转移，便被归类为“原发性IV期（de novo Stage IV）乳腺癌”。这类患者通常预后较差，治疗策略也更为复杂。与术后复发的转移性乳腺癌相比，初治IV期患者对系统治疗的反应可能更好，但长期以来，针对转移性乳腺癌的一线治疗临床研究数据多集中于复发患者群体。因此，对于初治IV期乳腺癌，何种初始系统治疗最为有效？不同分子分型（如激素受体阳性、HER2阳性、三阴性）的肿瘤对治疗的反应是否存在差异？肿瘤的早期反应是否能预测患者的长期生存？这些问题尚未有明确答案，也缺乏关于治疗反应预测因子和预后因素的大规模数据。
为了回答这些关键问题，由日本临床肿瘤学组（Japan Clinical Oncology Group, JCOG）主导的JCOG1017 PRIM-BC试验应运而生。该试验是一项多中心、随机、对照的III期临床研究，旨在比较原发性肿瘤切除联合系统治疗与单纯系统治疗在初治IV期乳腺癌患者中的疗效。在该试验中，所有入组患者在接受随机分组前，均先接受为期3个月的、基于分子分型的初始系统治疗（Primary Systemic Therapy, PST），并统一评估其治疗敏感性。这项发表在《Breast Cancer》杂志上的探索性分析，正是基于JCOG1017试验的数据，深入剖析了初治IV期乳腺癌患者接受PST的疗效、预测因素以及早期反应与长期生存的关系。
研究人员开展了一项多中心、开放标签、随机对照III期临床试验（JCOG1017）。研究纳入了570名初治IV期乳腺癌患者，其中569名接受了基于亚型的初始系统治疗。治疗方案根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）和人表皮生长因子受体2（HER2）状态制定：ER阳性且无非生命威胁转移者接受内分泌治疗（他莫昔芬+LH-RH激动剂或来曲唑）；ER阴性/HER2阳性或ER阳性/HER2阳性伴生命威胁转移者接受抗HER2治疗（HPD：多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗；或HPTX：紫杉醇+曲妥珠单抗）；ER阴性/HER2阴性者接受紫杉醇（PTX）周疗。主要评估指标为治疗3个月后的非进展疾病（non-PD）率和客观缓解率（ORR），并采用逻辑回归和Cox比例风险模型分析预测因子与生存关联。
结果
肿瘤反应总体情况
在569名接受评估的患者中，总体non-PD率为77.2%（439/569），ORR为29.0%（165/569）。按亚型进一步分析显示，non-PD率/ORR分别为：三阴性（TN）78.2%/36.4%，Luminal型（ER+/HER2-）75.4%/13.4%，HER2阳性（HER2+）92.9%/81.0%，Luminal-HER2型（ER+/HER2+）66.7%/40.3%。
非进展疾病的预测因素
多变量分析显示，绝经后状态（比值比[OR] 1.673）和PgR阳性（OR 2.391）与更高的non-PD率显著相关。亚型本身也是一个重要的预测因素，其中HER2阳性肿瘤的疗效显著优于其他亚型。
不同治疗方案的疗效与预测因素
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内分泌治疗：non-PD率为72.9%。其对PgR阳性患者更有效（OR 3.258），而对存在内脏转移的患者疗效较差（OR 0.605）。此外，HER2阳性状态是内分泌治疗疗效不佳的预测因子（OR 0.365）。
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紫杉醇（PTX）化疗：non-PD率为76.1%。在此组患者中，未发现显著的non-PD预测因子。
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抗HER2靶向治疗（HPD/HPTX）：non-PD率高达92.7%。值得注意的是，对于存在内脏转移的患者，该方案显示出极高的疗效（OR = 15.818）。
早期反应与总生存期
生存分析显示，治疗3个月后未出现疾病进展（非PD）的患者，其总生存期显著优于疾病进展（PD）的患者（中位总生存期6.1年 vs 3.5年，风险比[HR] 0.508）。这种生存优势在所有治疗亚组（内分泌治疗、PTX化疗、HPD/HPTX靶向治疗）中均保持一致。然而，根据RECIST标准定义的缓解（CR+PR）与非缓解者之间的总生存期差异未达到统计学显著性（HR 0.788, p=0.0538），表明简单的“非PD vs PD”二分法在早期预后判断上可能更具实用价值。
结论与讨论
本研究明确指出，为初治IV期乳腺癌选择初始系统治疗方案时，必须严格遵循其分子分型。内分泌单药治疗不适用于ER阳性/HER2阳性的患者，这类患者应优先考虑包含抗HER2药物的联合方案。研究证实，治疗3个月时的疾病控制情况（非PD）是一个强有力的预后预测指标，早期进展往往预示着不良的生存结局。因此，针对早期进展患者群体，开发更有效的治疗策略至关重要。
本研究采用的简化疾病进展定义（肿瘤最大径增加≥10%）与标准的RECIST标准（≥20%增加）相比，能更早地识别出预后不良的患者，这为临床实践中进行早期治疗调整和适应性临床试验设计提供了实用工具。然而，本研究也存在一定局限，如未使用当前标准药物CDK4/6抑制剂、免疫检查点抑制剂等，且3个月的评估时间点可能并非所有治疗方案（尤其是内分泌治疗）达到最大疗效的最佳时机。尽管如此，该研究为初治IV期乳腺癌的精准初始治疗选择和早期疗效评估提供了宝贵的高级别证据，强调了基于生物学分型进行个体化治疗的重要性。其研究模式也被应用于后续探讨寡转移局部治疗的JCOG2110试验中，持续推动着该领域临床实践的发展。
