《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Circulating sPD-L1 as a tumor microenvironment-derived biomarker: enhancing diagnostic discrimination accuracy in breast cancer
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本研究针对组织PD-L1检测的侵入性和异质性局限，探索循环可溶性PD-L1（sPD-L1）作为非侵入性生物标志物在乳腺癌诊断中的应用。通过多中心队列分析发现sPD-L1在乳腺癌患者血清中显著升高，且与疾病进展和转移正相关。ROC曲线显示其诊断效能（AUC=0.756）优于传统标志物CEA/CA15-3，联合检测可进一步提升至0.774。体外实验证实sPD-L1与IL-6协同分泌的调控机制。该研究为乳腺癌免疫诊断提供了新策略。
在全球范围内，乳腺癌始终是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率呈持续上升趋势，同时保持着女性癌症相关死亡首位的原因。尽管治疗手段不断进步，但早期诊断和精准监测仍是改善预后的关键环节。当前临床实践中，癌胚抗原（CEA）、癌症抗原15-3（CA15-3）等传统生物标志物存在敏感性和特异性不足的局限，难以准确反映疾病状态。与此同时，肿瘤微环境（TME）在乳腺癌发生发展中的核心作用日益受到重视，其中程序性死亡配体1（PD-L1）通过与其受体PD-1结合，启动共抑制信号通路，建立免疫抑制微环境，成为肿瘤免疫逃逸的关键机制。
传统通过免疫组织化学方法检测肿瘤组织PD-L1表达虽为金标准，但存在空间异质性、动态表达模式以及重复活检侵入性等固有缺陷，限制了其临床应用的可靠性。相比之下，循环可溶性PD-L1（sPD-L1）作为一种非侵入性检测指标，能够通过系统采样反映肿瘤异质性，在肺癌、肝细胞癌、胃癌等多种恶性肿瘤中已被证实与疾病进展相关。然而，sPD-L1在乳腺癌诊断和预后评估中的价值尚未得到系统阐述。
为填补这一研究空白，南京医科大学附属泰州市人民医院的研究团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表了题为"Circulating sPD-L1 as a tumor microenvironment-derived biomarker: enhancing diagnostic discrimination accuracy in breast cancer"的研究论文。该研究通过多维度分析，系统评估了循环sPD-L1在乳腺癌诊断鉴别中的临床应用价值。
研究采用的关键技术方法包括：通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清sPD-L1水平；利用全自动血液分析仪评估系统性免疫特征；建立体外细胞共培养体系（包括人外周血单个核细胞PBMCs与乳腺癌细胞系共培养）；通过小干扰RNA（siRNA）技术进行PD-L1基因沉默；应用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）和伤口愈合实验评估细胞增殖和迁移能力。
患者特征
研究纳入82例女性乳腺癌患者，中位年龄55岁，以浸润性导管癌为主要病理类型（75.6%）。根据WHO分期标准，53.6%为早期（I-II期），29.3%为晚期（III-IV期），48.8%的患者呈现高Ki-67表达（≥30%），提示肿瘤增殖活跃。
循环sPD-L1在不同人群中的表达
血清sPD-L1浓度检测显示，乳腺癌患者中位水平（1.850 ng/mL）显著高于健康供者（0.581 ng/mL）和良性乳腺疾病患者（0.727 ng/mL）。晚期患者sPD-L1水平（2.737 ng/mL）明显高于早期患者（1.322 ng/mL），远处转移病例中位值（4.135 ng/mL）显著高于无转移组（1.613 ng/mL），而淋巴结转移仅呈现升高趋势未达统计学意义。
循环sPD-L1与系统性免疫参数的相关性
相关性分析揭示sPD-L1与中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR）呈正相关，与绝对淋巴细胞计数和淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）负相关，表明sPD-L1升高与免疫抑制微环境特征一致。
sPD-L1与传统乳腺癌生物标志物的比较分析
sPD-L1在区分乳腺癌与良性病变/健康对照方面表现优异，且与传统标志物CEA、CA15-3存在显著正相关。特别值得注意的是，sPD-L1能够有效区分早期与晚期疾病阶段，而传统标志物无此鉴别能力。
sPD-L1和传统生物标志物的ROC曲线及截断值
ROC曲线分析确定sPD-L1最佳诊断截断值为1.144 ng/mL（AUC=0.756），敏感性和特异性分别为62.2%和73.4%。sPD-L1、CEA和CA15-3联合检测可将AUC提升至0.774，显著优于单一标志物。
细胞培养系统和外周血中sPD-L1和IL-6的协同分泌
体外实验显示MDA-MB-231乳腺癌细胞的sPD-L1和IL-6分泌均显著高于MCF-10A正常乳腺上皮细胞，共培养体系进一步放大此效应。PBMCs与乳腺癌细胞共培养时，sPD-L1和IL-6分泌同步增加，且两者在培养上清和患者血清中均呈现强正相关。PD-L1基因沉默实验证实，sPD-L1下调伴随IL-6分泌减少，同时乳腺癌细胞增殖和迁移能力显著抑制。
研究结论表明，循环sPD-L1作为肿瘤微环境衍生的生物标志物，在乳腺癌诊断鉴别中展现出优于传统标志物的性能，其与疾病进展和转移风险的正相关性，以及与IL-6的协同表达模式，为理解乳腺癌免疫逃逸机制提供了新视角。多变量逻辑回归分析确认sPD-L1是乳腺癌状态的独立预测因子，虽然其与疾病分期的关联在调整混杂因素后未达统计学意义，可能受样本量限制影响。
这项研究的创新之处在于首次系统阐述了sPD-L1在乳腺癌诊断中的临床应用价值，揭示了其与炎症微环境的相互作用机制，为开发新型非侵入性诊断策略奠定了理论基础。未来需要通过大规模、多中心、前瞻性队列研究进一步验证sPD-L1的临床适用性，推动其向临床转化应用。
