《Tissue and Cell》：Composite Systems Based on Hyaluronic Acid and Natural, Polysaccharides for Cartilage and Bone Tissue Regeneration: An Updated, Review
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这篇综述系统阐述了透明质酸（HA）与天然多糖复合系统在软骨与骨组织再生中的前沿进展。文章重点探讨了HA基水凝胶的仿生特性、与胶原/壳聚糖/海藻酸盐等聚合物的复合策略、可注射水凝胶及3D生物打印技术的应用，并深入解析了HA通过CD44/RHAMM受体介导的MAPK/ERK、PI3K/Akt等信号通路促进细胞增殖与ECM形成的分子机制，为克服传统移植治疗局限性提供了创新思路。
透明质酸的生物学特性与组织工程应用
透明质酸（HA）作为细胞外基质（ECM）的主要糖胺聚糖，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺通过β-1,3和β-1,4糖苷键交替连接而成。其独特的亲水-疏水平衡结构形成可容纳水分子的三维网络，赋予溶液显著的粘弹性。HA的分子量范围在105-107Da之间，高分子量HA（>1 MDa）在低剪切速率下呈现高粘度，而低分子量HA则更易形成高孔隙率水凝胶。通过物理（氢键、疏水作用）或化学（点击化学、光交联）方法交联的HA水凝胶，可模拟天然ECM的力学微环境，为细胞提供适宜的增殖与分化条件。
HA促进ECM形成的分子机制
在软骨组织中，HA通过与软骨细胞表面的CD44受体结合，激活MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路，上调II型胶原与聚集蛋白聚糖的基因表达，同时抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的降解活性。HA还能增强TGF-β-Smad通路的信号转导，促进软骨细胞合成ECM成分。在骨组织中，HA与CD44受体相互作用可激活YAP/TAZ通路，驱动间充质干细胞（MSCs）向成骨细胞分化。研究显示，负载Jagged-1配体的HA多孔水凝胶通过激活Notch信号（上调NICD和MSX2表达），协同促进血管生成与巨噬细胞M2极化，加速骨缺损修复。
HA与天然多糖的复合策略
胶原-HA复合系统通过酪胺修饰的HA-TA与COL I-TA的酶促交联，形成可注射水凝胶，有效支持BMSCs的成软骨分化。壳聚糖-HA复合物经硅烷化羟丙基甲基纤维素（Si-HPMC）交联后，在兔软骨缺损模型中实现79.5%的再生率。海藻酸钠-HA复合水凝胶负载M2巨噬细胞外泌体（M2-Exo），可下调炎症因子TNF-α和MMP-13表达，同时上调COL-II合成。丝素蛋白-HA复合支架通过接续伯碱-齐墩果酸复合盐（BOA-g-HA/SF），在IL-1β应激下维持软骨细胞表型，促进软骨样组织再生。明胶-HA系统则利用甲基丙烯酰化明胶（GelMA）与氧化HA（OHA）的席夫碱反应，形成光交联网络，显著增强软骨环修复能力。
可注射HA水凝胶的创新设计
可注射HA水凝胶通过原位凝胶化实现微创植入。例如，丝素蛋白-HA经戊二醛交联后负载甲基强的松龙，可控制释放抗炎药物；硫醇化HA与胶原构建的注射系统在动物模型中展示出优于对照组的软骨修复效果。温敏型Pluronic-HA-明胶水凝胶响应超声波刺激，实现pH调控的氢化可的松靶向递送。在骨修复领域，甲基丙烯酸酯化HA负载辛伐他汀的水凝胶，通过抑制HMG CoA还原酶，显著提升成骨细胞ALP活性和钙结节形成。
3D生物打印HA基生物墨水的前景
HA基生物墨水在3D打印中需平衡流变性（屈服应力320-1140 Pa）与细胞相容性。研究显示，HA-海藻酸钠与聚乳酸（PLA）共打印的支架能促进软骨基质均匀沉积；硫醇化HA与聚甘油复合墨水在PCL支撑下实现更均匀的ECM分布。胶原纤维嵌入HA-酪胺基墨水后，打印剪切力可引导纤维定向排列，调控细胞行为。对于骨组织工程，氧化石墨烯增强的HA-壳聚糖墨水显著提升小鼠胚胎成骨细胞的粘附与分化能力，而HA-甲基丙烯酸酯与PCL纳米纤维复合支架则展现出优异的力学支撑和成骨诱导活性。
临床转化挑战与展望
当前HA基水凝胶的临床转化仍面临力学强度不足、降解速率不可控、长期体内安全性验证缺乏等挑战。未来研究需聚焦于开发动态交联技术以模拟ECM的可重构性，结合多组学分析优化生物活性因子控释策略，并通过大动物模型验证其再生效能。
