《Hormones-International Journal of Endocrinology and Metabolism》：A patient with ROHHAD syndrome and leptin-melanocortin pathway gene variations. Correlation or just a coincidence? Case report
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本刊推荐：针对ROHHAD综合征病因不明及肥胖机制复杂性问题，研究人员通过基因检测技术开展瘦素-黑皮质素通路基因变异与综合征肥胖关联性研究，发现患者同时存在PLXNA3新变异(c.3640C>T/p.Arg1214Trp)和PCSK1肥胖风险变异(c.661A>G/p.Asn221Asp)，首次证实两种罕见肥胖类型的共存现象，为阐明肥胖发病机制提供新视角。
在儿科内分泌领域，早发性严重肥胖一直是临床诊断的难点。当肥胖伴随多种临床症状时，医生需要区分是多基因肥胖、综合征性肥胖还是单基因肥胖。其中，ROHHAD（快速发病的肥胖伴下丘脑功能障碍、低通气和自主神经失调）综合征作为最罕见的综合征性肥胖之一，全球仅报道约200例，死亡率高达50%-60%。更棘手的是，该病至今未发现致病基因，诊断完全依赖临床标准。与此同时，瘦素-黑皮质素通路基因变异导致的单基因肥胖，虽然病因明确但同样罕见。当这两种罕见肥胖类型在同一患者身上相遇，是巧合还是存在内在关联？最新发表在《Hormones-International Journal of Endocrinology and Metabolism》的病例研究给出了令人瞩目的发现。
研究人员通过下一代测序和Sanger测序技术对患者进行80个瘦素-黑皮质素通路相关基因的检测，结合详细的临床评估和随访观察。患者队列为单例6岁女性患儿，具备完整的临床资料和长达数年的随访数据。
病例展示部分详细记录了一名从3岁开始出现严重肥胖的女性患儿的诊疗过程。该患者除肥胖外，还表现出多种内分泌疾病（中枢性尿崩症、中枢性甲状腺功能减退、性早熟和生长激素缺乏）、低通气、四肢冰冷、精神运动发育迟缓、行为障碍、斜视、脂肪肝浸润和综合征性面部特征。基于这些临床表现，患者被诊断为ROHHAD综合征。
基因检测结果显示，患者在PLXNA3基因存在c.3640C>T杂合变异，导致p.Arg1214Trp氨基酸替换，该变异既往未见文献报道，临床意义不明。同时在PCSK1基因存在c.661A>G杂合变异，导致p.Asn221Asp氨基酸替换，被归类为肥胖风险因素。
讨论部分深入分析了ROHHAD综合征的临床特征与基因发现的潜在关联。研究表明，PLXNA3编码的神经丛蛋白A3是信号素3受体，参与POMC神经元迁移，其变异可能与神经认知异常相关，这或许解释了患者出现的发育迟缓症状。而PCSK1编码的激素原转化酶1负责多种激素前体的活化，其变异虽为常见多态性，但可能通过协同效应加重肥胖表型。
研究结论强调，在早发性严重肥胖伴多发症状的病例中，病因可能是多因素叠加的结果。即使存在明确的综合征诊断，也不应忽视单基因因素的可能贡献。特别是瘦素-黑皮质素通路基因变异可能解释ROHHAD综合征患者表现出的表型变异性，为未来开展靶向治疗（如MC4R激动剂setmelanotide）提供理论依据。
本案例首次报道ROHHAD综合征与瘦素-黑皮质素通路基因变异共存的现象，虽然目前无法明确证实其因果关系，但两种罕见肥胖类型的同时出现提示我们应重新思考复杂肥胖病例的病因机制。随着基因检测技术的普及，对肥胖遗传基础的认识不断深化，这一发现为理解肥胖发病机制开辟了新视角，也为个体化治疗策略的制定提供了重要参考。
