《Journal of Endocrinological Investigation》：Influence of hormonal levels on atherosclerotic risk markers and platelet activation related to diabetic complications in patients with type 1 diabetes
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本研究聚焦于儿童期发病的1型糖尿病（T1D）患者，探讨了激素紊乱对动脉粥样硬化风险标志物和血小板功能的影响及其与微血管并发症的关联。研究发现，低血清胰岛素样生长因子-I（IGF-I）水平与糖尿病神经病变和肾病显著相关，且IGF-I和游离三碘甲状腺原氨酸（S-free-T3）水平与血小板活化及斑块稳定性标志物（如sP-选择素、TIMP-1、MMP-9）存在显著相关性。该研究揭示了激素调控在T1D血管并发症中的潜在作用，为早期干预提供了新靶点。
在糖尿病治疗取得长足进步的今天，一个令人担忧的现象依然存在：虽然大多数年龄段的糖尿病相关死亡率显著下降，但0至40岁年轻1型糖尿病（T1D）患者的死亡率却未见明显改善。这些患者面临着微血管并发症的严重威胁，尤其是糖尿病神经病变和肾病，极大地影响了他们的生活质量和长期预后。那么，是什么因素驱动了这些并发症的发生发展？除了众所周知的高血糖因素外，内分泌系统的紊乱是否也在其中扮演了关键角色？
长期以来，临床医生和研究人员观察到，1型糖尿病患者常常伴随着多种激素轴的失调，包括生长激素-胰岛素样生长因子-I（GH-IGF-I）轴、甲状腺功能、肾上腺皮质活性以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。特别是IGF-I的缺乏，在1型糖尿病患者中相当普遍，这可能与门静脉胰岛素输送不足导致的肝脏生长激素抵抗有关。同时，动脉粥样硬化斑块的不稳定性以及血小板功能的异常，被认为是糖尿病血管并发症的核心环节。然而，这些激素变化如何与动脉粥样硬化风险标志物、血小板活化相互作用，并最终导致临床并发症，仍然是一个有待阐明的科学问题。
为了解开这个谜团，一组研究人员在《Journal of Endocrinological Investigation》上发表了一项引人注目的研究，专门探讨了激素水平与动脉粥样硬化风险标志物、血小板活化在1型糖尿病并发症中的内在联系。这项研究不仅具有重要的理论价值，更可能为临床早期识别高危患者和开发新的治疗策略提供线索。
研究人员开展这项研究时，采用了几项关键的技术方法。本研究为一项纵向队列的横断面分析，纳入了34名儿童期发病的1型糖尿病患者（平均年龄27.6±4.2岁，糖尿病病程18.2±5.6年），队列来源于之前的长期随访研究。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）分析了血浆中的基质金属蛋白酶-9（P-MMP-9）、组织抑制剂金属蛋白酶-1（P-TIMP-1）、脂联素（P-Adiponectin）和可溶性P-选择素（sP-Selectin）等动脉粥样硬化标志物。采用化学发光免疫分析法测定血清IGF-I（S-IGF-I）水平。使用静态血小板粘附实验评估血小板对纤维蛋白原、胶原和 albumin 的粘附能力。通过神经传导研究（NCS）和临床症状评估来诊断糖尿病周围神经病变（DPN），依据尿 albumin 排泄量诊断糖尿病肾病。
研究结果
demographics
34名患者（53%为男性）参与了研究，平均糖尿病病程长达18.2年。其中，10人为吸烟者，24人为非吸烟者。两组在动脉粥样硬化风险标志物方面无显著差异。
临床神经病变和肾病
共有8名患者被诊断患有糖尿病周围神经病变（DPN），其中6人伴有临床症状（临床神经病变）。临床神经病变患者年龄更大，糖尿病病程更长。7名患者被诊断患有微量白蛋白尿（糖尿病肾病），无人患有大量白蛋白尿。
S-IGF-I与血小板和动脉粥样硬化标志物
S-IGF-I与P-TIMP-1呈负相关（r = -0.44, p = 0.009），与sP-选择素呈负相关（r = -0.53, p = 0.001）。S-IGF-I与血小板对纤维蛋白原的粘附呈正相关（r = 0.38, p = 0.035）。S-IGF-I与P-MMP-9或P-Adiponectin无显著相关性。
S-IGF-I与糖尿病并发症
S-IGF-I与年龄（r = -0.36, p = 0.007）和经年龄校正的长期HbA1c（r = -0.426, p = 0.019）呈负相关。临床神经病变患者（n=6）的IGF-I水平（123±38 μg/L）显著低于无神经病变患者（178±56 μg/L, p=0.029）。肾病患者（n=7）的IGF-I水平（124±25 μg/L）也显著低于无肾病患者（180±60 μg/L, p=0.02）。
S-free-甲状腺激素、S-皮质醇和P-肾素与动脉粥样硬化标志物
S-free-三碘甲状腺原氨酸（S-free-T3）与P-MMP-9（r = -0.46, p = 0.005）、P-MMP-9/P-TIMP-1比值（r = -0.40, p = 0.018）和P-Adiponectin（r = -0.49, p = 0.018）均呈负相关。P-肾素与P-Adiponectin呈负相关（r = -0.34, p = 0.045）。未发现S-皮质醇或P-ACTH与动脉粥样硬化标志物存在显著相关。
研究结论与意义
本研究得出结论，低血清IGF-I水平与年轻1型糖尿病患者的糖尿病神经病变和肾病存在关联。此外，IGF-I和游离三碘甲状腺原氨酸水平均与血小板活化改变和动脉粥样硬化标志物相关，表明激素失调可能参与了该人群早期血管并发症的发生。
讨论部分深入阐述了这些发现的潜在机制和意义。动脉粥样硬化斑块的稳定性受MMPs和TIMPs等酶类的调节，MMP-9/TIMP-1比值的升高与斑块不稳定性有关。本研究中IGF-I与TIMP-1的负相关，以及低IGF-I伴随高sP-选择素，可能提示斑块活性增加。而IGF-I与血小板对纤维蛋白原粘附的正相关，则表明IGF-I可能支持血小板在维持血管完整性方面的功能。甲状腺激素对血小板和凝血系统的作用复杂，本研究中游离T3与MMP-9、MMP-9/TIMP-1比值和脂联素的负相关，提示T3可能不参与驱动动脉粥样硬化或血小板活化过程。肾素-脂联素轴的负相关也暗示了RAAS系统与脂肪因子在糖尿病血管病变中的相互作用。
该研究的一个重要启示在于，1型糖尿病中存在的广泛激素失调（如IGF-I缺乏、甲状腺激素变化等）可能是连接高血糖与血管并发症的重要中间环节。这为 beyond glycaemic control（超越血糖控制）的并发症防治策略提供了新的思路，例如，针对特定激素轴的调节或替代治疗（如IGF-I补充或更生理性的胰岛素输送方式）可能带来额外益处。
本研究的优势在于其长达20年的随访数据和纵向HbA1c记录。然而，样本量较小和横断面设计限制了因果关系的推断。未来需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证这些关联，并探索干预这些激素通路是否能最终改善1型糖尿病患者的临床结局。总之，这项研究深化了我们对1型糖尿病并发症病理生理机制的理解，揭示了激素网络在其中的重要作用，为未来开发新的生物标志物和治疗靶点指明了方向。
