《Journal of Neural Transmission》：Iatrogenic botulism: a risk for botulinum toxin's medical use?
编辑推荐：
这篇综述由国际运动障碍跨学科工作组（IAB）组织专家撰写，系统探讨了肉毒毒素（BT）医疗应用引发医源性肉毒中毒（IB）的风险。文章核心结论是：使用A型BT（IB-A）时，即使高剂量，IB-A也仅在特殊情况下发生（如使用未批准药物/适应症、存在禁忌症），且通常轻微、可逆；而B型BT（IB-B）则易引起自主神经相关的IB。综述强调需规范BT的off-label使用，尤其对儿童和高剂量注射需谨慎，并提供了IB的评估与处理建议。
摘要
肉毒毒素（BT）以其极强的毒性而闻名。若其进入血液循环，可导致肉毒中毒，表现为典型的运动和自主神经功能障碍模式。由运动障碍跨学科工作组（IAB）组织的国际专家小组探讨了BT医疗使用后的医源性肉毒中毒（IB），得出结论并制定了建议。当BT注射到目标组织时，它会与胆碱能神经末梢上的神经节苷脂结合，然后被永久内化。然而，少量BT会在血液循环中扩散。当应用B型BT时，IB-B经常发生，通常影响自主神经系统。当应用A型BT时，即使使用高剂量，IB-A也仅在特殊情况下发生。我们在文献中确定了236名IB-A患者。所有IB-A均为轻度或中度且完全可逆。在212名患者中，IB-A发生在未经批准的BT使用时。其中116例使用了未经批准的BT制剂，81例治疗了未经批准的适应症，15例患者存在BT使用的禁忌症，包括重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、肌萎缩侧索硬化和脊髓性肌萎缩。在24名患者中，IB-A发生在批准的BT使用时。对这些病例的评估通常不完整，因此IB-A的原因往往不清楚。可能包括鉴别诊断的存在、亚临床神经肌肉损伤以及其他疾病的干扰。当怀疑IB时，需要进行适当评估以验证并确定其原因。超说明书用药在BT治疗中很常见。然而，应谨慎进行，尤其是在儿童和高剂量应用时。高剂量的BT不应注射到小体积的目标组织中，以免超过BT的结合能力。
引言
肉毒毒素（BT）因其极强的毒性而臭名昭著。如果它进入血液，可引起肉毒中毒，表现为典型的运动和自主神经功能损害模式。在严重情况下，可能发生伴有呼吸停止和自主神经衰竭的危重疾病。然而，在轻微病例中，它可能未被诊断出来。当用于医疗目的，无论是治疗还是美容，都必须考虑医源性肉毒中毒（IB）的风险。在正常情况下，通过BT与其目标组织的结合以及应用微小剂量的BT可以避免IB。然而，在BT的医疗使用中已有IB的报道。我们希望探讨这种情况可能如何及何时发生，以及可以得出什么结论和建议。
方法
本文基于由IAB——运动障碍跨学科工作组组织的一项共识倡议，该工作组是一个多学科特殊兴趣小组，致力于推广包括BT治疗在内的运动障碍多模式跨学科疗法。IAB是一家位于德国汉堡的慈善组织。其影响遍及全球，并且独立于制药行业。
通过使用PubMed进行文献检索来识别BT治疗后IB的出版物，检索词范围广泛，包括“肉毒毒素治疗”、“肉毒中毒”、“医源性”、“系统性扩散”、“系统性不良反应”、“重症肌无力”、“Lambert Eaton肌无力综合征”、“肌萎缩侧索硬化”、“抗毒素”、“电生理异常”、“脊髓性肌萎缩”、“全身无力”、“电诊断评估”、“黑框警告”、“抗毒素”。鉴于IB的罕见性，优化了检索过程以尽可能多地检索相关出版物。对所有检索到的出版物进行了相关性筛选。交叉引用进一步巩固了出版物数据库，由出版物委员会（DD, FAS, JF, EAJ）使用该数据库提供手稿草稿，该草稿分发给国际BT专家小组，根据专家意见修改后由每位专家批准。
关于使用A型BT（IB-A）后发生IB的出版物分类如下：1）使用未经批准的BT药物导致的IB-A；2）在未经批准的适应症中使用BT导致的IB-A；3）存在禁忌症时发生的IB-A；4）经批准的BT治疗中发生的IB-A。在某些病例中，BT治疗在不止一个方面未经批准。如果发生这种情况，则按使用未经批准的BT药物进行分类。在某些病例中，关于BT治疗的信息缺失或模糊。如果发生这种情况，则由出版物委员会根据可能性自行决定进行分类。
肉毒毒素的一般安全性特征
尽管毒性极强，但BT在医学上正确使用时具有极其良性的安全性特征。注射到目标组织后，BT与胆碱能神经末梢上的神经节苷脂结合，然后其轻链通过利用乙酰胆碱囊泡回收机制的特异性转运过程被迅速转运到细胞内。在这里，它会一直存留直到被代谢。由于其局部应用和存留，BT避免了典型的吸收、排泄和代谢问题。其作用是完全可逆的。尚未观察到累积效应，尽管BT在医疗使用时通常长期应用。迄今为止，在患者中未检测到脊髓水平以上的直接中枢神经系统效应。
BT的医疗使用可能产生不良反应。固有的不良反应是不可避免的。它们与BT的作用模式直接相关。当注射目标肌肉以减少不想要的肌肉活动（如肌张力障碍、痉挛或震颤）时，目标肌肉的随意肌活动会等量减少。局部和区域不良反应是由BT扩散到主要目标组织邻近组织引起的。BT扩散可以通过临床检测，也可以在动物中使用检测糖原耗竭、乙酰胆碱酯酶和肌纤维萎缩的组织学技术检测。局部和区域不良反应主要取决于BT使用的适应症。BT医疗使用导致死亡的唯一病例是局部和区域扩散引发了一系列事件（包括医疗事故），从而间接产生继发性并发症。系统性不良反应，或称IB，发生在距离注射部位很远的地方，需要BT在血液中运输。
定义
系统性扩散描述了BT在生物体内的广泛分布。它是由BT进入血流引起的。当BT效应无法用BT注射部位周围的局部扩散来解释时，即假定发生了系统性扩散。当系统性扩散产生系统性不良反应时，使用术语“肉毒中毒”。在IB中，BT的医疗使用（无论是治疗还是美容目的）是肉毒中毒的原因。当应用BT-A时，使用IB-A；当应用BT-B时，使用IB-B。
肉毒毒素（BT）的系统性扩散
人体中BT的系统性扩散可以通过临床检查和单纤维肌电图（SF-EMG）检测，SF-EMG是一种高灵敏度的神经生理学方法，用于检测抖动（jitter），即不规则神经肌肉传递的发生，这是肉毒中毒的典型标志。此外，自主神经测试，特别是心率变异性测量，可以检测BT的系统性扩散。在动物中，也可以通过放射性标记BT来探索系统性扩散。
当医学应用BT-A时，系统性扩散规律性地发生，即使使用低或中等BT剂量也可通过SF-EMG检测到。自主神经测试也可能揭示系统性BT效应，即使应用低剂量BT时也是如此。当医学应用BT-B时，在其作为NeuroBloc?/Myobloc?引入后不久就怀疑其具有临床相关的系统性扩散。2003年，首次描述IB-B，即BT-B经常产生IB-B，即使应用低至中等BT-B剂量时也是如此。IB-B通常不与运动障碍相关，而与自主神经障碍相关。后续研究证实了这些发现。
应用A型肉毒毒素后的医源性肉毒中毒
当大患者队列接受BT-A治疗时，即使在高和非常高剂量（例如在痉挛和肌张力障碍中应用高达Xeomin?1250MU）的情况下，也未检测到运动或自主神经的IB-A。
然而，在特殊情况下，可能发生IB-A。迄今为止，文献中报道了236例IB-A病例。在212例病例中，BT使用未经批准，因为使用了未经批准的药物或治疗了未经批准的适应症或存在BT使用的禁忌症。在某些病例中，存在多处违反批准使用的情况。
使用未经批准的BT药物导致的IB-A：如表1所示，共有116例IB-A病例发生在使用未经批准的BT制剂的情况下。除两例外，IB-A均为轻度至中度且是暂时性的。未经批准的BT制剂包括在主要西方国家未获批准的BT药物、假冒BT药物，甚至包括非人用BT。在2004年佛罗里达州著名的病例中，4名患者因美容目的注射了超大剂量的研究级BT。引发的IB-A是戏剧性的且危及生命，患者不得不在重症监护条件下治疗数月。在新泽西州的另一例病例中，同样因美容目的注射了大剂量研究级BT，导致严重且持久的IB-A。在中国，报道了95例IB-A病例，其中使用了假冒BT药物用于各种美容适应症。在埃及，9名患者（包括儿童）在因婴儿脑瘫、痉挛和肌张力障碍接受一种名为Neuroxin?的未批准BT药物后发生IB-A。在土耳其，5名患者在接受未批准或未知BT药物以诱导胃轻瘫（作为减肥的未批准适应症）和治疗腋窝多汗症后发生IB-A。在瑞士，2名患者在接受未知BT药物治疗胃轻瘫后发生IB-A。当使用未经批准的BT制剂时，可能因缺乏适当的效价标注而导致过量用药。当使用批准的BT药物时，所应用的BT剂量本身并不巨大，但可能超过了胃对BT的结合能力，这一概念最初由Dressler提出。
在未经批准的适应症中使用BT导致的IB-A：如表2所示，迄今为止已报道了81例因在未经批准的适应症中使用BT而导致IB-A的患者。通常，IB-A为轻度至中度且是暂时性的。在土耳其，2023年大量患者在接受BT-A诱导胃轻瘫以减肥后发生IB-A。一些患者接受了批准的BT药物，其他患者则接受了未批准的BT药物。由于大多数患者为此程序前往土耳其，因此整个欧洲都有相关报道。在韩国，使用未指定的BT药物进行未经批准的美容性小腿注射后发生了IB-A。
存在禁忌症时的IB-A：在存在增加患者对BT敏感性的神经肌肉疾病时，BT治疗是禁忌的，从而引发IB-A。如表3所示，迄今为止已描述了15例潜在神经肌肉疾病病例，包括重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、肌萎缩侧索硬化和脊髓性肌萎缩1型。所有病例均为轻度至中度。迄今为止尚未有肌肉疾病中发生IB-A的报道。先天性肌强直中的BT治疗未产生IB-A。适当的BT剂量调整允许在存在禁忌症的情况下应用BT治疗。
经批准的BT治疗中的IB-A：如表4所示，迄今为止报道了24例经批准使用（批准的BT药物、批准的适应症）的IB-A病例。所有病例均为轻度至中度且是暂时性的。14名患者因痉挛接受治疗，5名因肌张力障碍，5名因自主神经适应症。Dysport?和Botox?的使用频率相当。BT剂量较大，但在推荐范围内。在一份病例报告中，低剂量的Botox?用于腋窝多汗症（总剂量30MU）和手掌多汗症（总剂量30MU）。所有其他治疗参数均无异常。对IB-A的评估通常不完整：没有SF-EMG，无法证明假定的BT存在；没有神经生理学测试，可能存在亚临床神经肌肉损伤。与共存疾病的交叉反应和非典型过敏反应（如流感样症状）可能模仿IB-A。心理反应可能是IB-A的模仿者，特别是当临床症状轻微时。
治疗
肉毒抗毒素可用于治疗肉毒中毒，包括IB。由于BT快速细胞内化，肉毒抗毒素不太可能中和大量BT。报告未显示其有显著效果。治疗应侧重于稳定受损的生命系统，包括通气和自主神经功能。如果发生吞咽困难，应通过应用胃管和早期应用 adequate antibiosis 来预防吸入性肺炎。应平衡食物和液体摄入。
评估
表5显示了推荐的对疑似医源性肉毒中毒的评估概述。患者病史应确认BT应用与临床症状发作之间存在适当的时间关系。症状后续病程的时间分布应与BT效应的时间过程相符。临床检查应揭示由运动和自主神经功能损害组成的典型临床症状。SF-EMG显示由BT引起的典型神经肌肉抖动。自主神经测试可确认自主神经功能损害，即使临床症状轻微。序列神经刺激可检测潜在的神经肌肉损伤，特异性抗体的存在可证明重症肌无力，即使其处于亚临床状态。
结论与建议
当BT应用于医疗时，IB必须是一个明显的关注点。当医疗使用BT-A时，即使应用中等剂量的BT-A，系统性扩散也经常发生。然而，这种扩散通常不与IB-A相关，即使在超说明书设置中应用高剂量BT-A时也是如此。
IB-A可能在特殊情况下发生。它通常是轻微的且总是完全可逆的。特殊情况包括未经批准的BT使用（使用未经批准的BT制剂、在未经批准的适应症中使用）以及存在BT治疗的禁忌症。IB-A也可能罕见于经批准的BT使用中。其原因尚不清楚，因为报告的病例通常未经过全面评估，因此潜在的神经肌肉疾病、与共存疾病的交叉反应、非典型过敏反应和心理反应可能是原因。当IB-A由潜在的神经疾病引起时，剂量调整允许继续BT治疗。当BT治疗用于超说明书时，尤其是在儿童中，应谨慎行事。给药应谨慎。当怀疑IB时，应进行适当评估以确认并确定可能的原因。当确认IB-A时，应寻求医疗关注并在必要时进行对症治疗。
IB是BT医疗应用的一个较小风险。BT医疗使用导致的死亡并非由IB引起，而是由产生吞咽困难伴吸入性肺炎的局部效应引起。
