阻塞性睡眠呼吸暂停与高凝状态：观察性与孟德尔随机化分析揭示肥胖介导的因果混淆

《Nature and Science of Sleep》：Obstructive Sleep Apnea and Hypercoagulability: Combining Observational and Mendelian Randomization Analyses to Explore Causal Relationships

本文结合观察性研究与孟德尔随机化（MR）分析，系统探讨阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与凝血功能异常的因果关系。研究发现，虽然严重OSA患者表现出纤维蛋白原（Fib）升高、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）缩短等高凝特征，但多变量回归显示这些关联在调整体重指数（BMI）后消失。遗传学证据进一步表明，OSA对凝血标志物无独立因果效应，提示肥胖是主要混杂因素。研究主张将肥胖管理作为OSA患者血栓预防的核心策略。

　　

Abstract

Purpose

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与高凝状态的关系尚不明确。本研究结合观察性分析与孟德尔随机化（MR）方法，系统评估OSA与凝血标志物的关联。

Patients and Methods

研究纳入790例OSA患者，评估OSA严重程度与凝血标志物（APTT、PT、Fib）的关系，并通过多变量线性回归调整年龄、性别、BMI及合并症。同时，利用东亚人群OSA全基因组关联研究（GWAS）数据（MVP，n=6550；TPMI，n=316351）作为暴露，日本BioBank（BBJ）凝血GWAS数据（APTT：n=37767；Fib：n=18348；PT：n=58110）作为结局，进行两样本MR分析。进一步通过多变量MR（MVMR）调整BMI（TPMI GWAS，n=191458），评估OSA的独立效应。

Results

严重OSA患者比轻中度OSA患者Fib更高（p<0.01），PT和APTT更短（p<0.05）。多变量回归显示，T90（血氧饱和度<90%时间占比）和MSaO₂（平均血氧饱和度）与Fib相关（β=?0.259；β=?0.224，p<0.001），但调整BMI后关联消失。MR分析未发现OSA遗传倾向与凝血标志物存在中度或临床意义的因果效应（IVW法：Fib β=?0.071~0.022，p>0.05；PT β=?0.006~0.207，p>0.0083 after Bonferroni校正）。MVMR证实调整BMI后OSA对凝血无残余直接效应。

Conclusion

严重OSA与亚临床高凝状态相关，但这一关系受BMI混淆。遗传学证据不支持OSA对凝血功能障碍存在直接因果作用，提示需将管理肥胖作为降低OSA患者血栓风险的首要策略。

Material and Methods

研究设计

本研究为两阶段设计，包括观察性分析（阶段1）和两样本MR分析（阶段2），遵循STROBE-MR指南。

观察性研究参与者

2018年1月至2024年7月，从中日友好医院睡眠中心招募790名参与者。纳入标准：年龄≥18岁、完成多导睡眠监测（PSG）及凝血功能检测。排除标准：既往OSA治疗史、严重系统性疾病、凝血功能障碍或抗凝药物使用史。

OSA诊断与PSG评估

采用Nox T3睡眠监测系统，根据2023年美国睡眠医学会标准定义OSA及严重程度：轻度（5≤AHI≤15次/小时）、中度（1530次/小时）。

凝血功能评估

PSG后次日晨采集空腹静脉血，使用CS-5100全自动凝血分析仪检测PT（正常范围11–15 s）、APTT（28–43.5 s）、Fib（2–4 g/L）、凝血酶时间（TT）（14–21 s）及抗凝血酶III（ATIII）（80–120%）。

数据来源

OSA GWAS数据来自东亚人群：MVP（n=6550）和TPMI（n=316351）；凝血GWAS数据来自BBJ（APTT：n=37767；Fib：n=18348；PT：n=58110）；BMI GWAS数据来自TPMI（n=191458）。

MR分析

工具变量（IVs）筛选标准：SNP与OSA关联p<5×10^?6，连锁不平衡（LD）聚类r²<0.001。主要采用逆方差加权（IVW）法进行因果推断，辅以MR-Egger、加权中位数等方法进行敏感性分析。通过Cochran’s Q检验评估异质性，MR-Egger截距和MR-PRESSO检验水平多效性。使用Steiger过滤法验证因果方向，留一法分析评估单个SNP影响。统计功效计算显示TPMI数据集仅能检测较大效应量（≥0.95 SD），结果需谨慎解读。

多变量MR分析

将OSA与BMI作为联合暴露，凝血标志物作为结局，评估BMI调整后OSA的直接效应。Bonferroni校正后显著性阈值设为α=0.0083。

统计分析

分类变量以频数（百分比）表示，连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）描述。组间比较采用Kruskal–Wallis检验，相关性分析采用Pearson/Spearman相关。多变量线性回归分步调整混杂因素（模型1：年龄、性别；模型2：增加BMI；模型3：增加高血压、糖尿病史）。

Results

基线特征

790名参与者中，317例为轻中度OSA，473例为重度OSA。重度OSA患者年龄更大、男性比例更高、BMI（28.34 vs 26.12 kg/m²，p<0.001）和颈围（41 vs 39 cm，p<0.001）更高，AHI、ODI、T90更高，MSaO₂、LSaO₂和N3%睡眠比例更低。两组高血压、糖尿病患病率无显著差异。

凝血参数差异

与轻中度OSA相比，重度OSA患者Fib更高（3.12 vs 3.05 g/L，p<0.01），PT（12.70 vs 12.74 s，p<0.05）和APTT（35.30 vs 35.71 s，p<0.05）更短，血小板计数无差异。

OSA临床特征与凝血参数的相关性

AHI、ODI与Fib呈正相关（r=0.12–0.13，p<0.01），与PT呈负相关（r=?0.09，p<0.01）。LSaO₂与APTT、PT正相关（r=0.07–0.09，p<0.05）。T90与Fib正相关（r=0.20，p<0.001），MSaO₂与Fib负相关（r=?0.18，p<0.01）。N3%睡眠与TT、ATIII正相关（r=0.10–0.11，p<0.01）。

多变量线性回归分析

未调整模型中，T90和MSaO₂与Fib显著相关（T90：β=?0.259，p<0.01；MSaO₂：β=?0.224，p<0.001），N3%与PT相关（β=?0.089，p<0.05）。调整年龄、性别后，T90关联仍显著（β=?0.197，p<0.001），MSaO₂关联趋近显著（β=?0.176，p=0.058）。进一步调整BMI后，所有关联均不再显著（T90：p=0.190；MSaO₂：p=0.405）。纳入合并症后，所有关联均无统计学意义。

MR结果

LD聚类后，TPMI和GCST90477484数据集分别保留2和4个SNP作为工具变量（F统计量均>10）。IVW法显示，OSA遗传倾向与凝血标志物无显著因果关联（所有p>0.0083 after Bonferroni校正）。例如，TPMI数据集中OSA对Fib的效应值为β=?0.071（p=0.631），GCST90477484数据集中为β=0.022（p=0.518）。异质性和多效性检验均无显著发现。多变量MR显示，调整BMI后OSA对凝血标志物无独立直接效应（所有p>0.0083）。

Discussion

本研究通过观察性与MR分析相结合，深入剖析了OSA与高凝状态的关系。观察性数据表明，严重OSA与纤维蛋白原升高、PT和APTT缩短等亚临床高凝特征相关，符合慢性间歇性缺氧（CIH）通过激活低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和核因子-κB（NF-κB）通路促凝的病理假说。然而，多变量回归显示这些关联在调整BMI后消失，凸显肥胖作为关键混杂因素的作用。

MR分析进一步证实，OSA遗传倾向与凝血标志物之间无中度或临床意义的独立因果效应。多变量MR亦未发现BMI调整后OSA对凝血存在残余直接效应。这一结果与近期一项双向MR研究（未发现OSA与静脉血栓栓塞（VTE）的因果关联）相互印证，共同表明观察到的OSA-血栓关联主要由肥胖等共享风险因素驱动，而非OSA本身。

睡眠结构紊乱（如N3%睡眠减少）与凝血参数的微弱关联受年龄、性别介导，提示人口学因素可能调节睡眠-凝血轴。机制上，深睡眠减少可能扰乱皮质醇昼夜节律，强化炎症通路，间接影响凝血平衡。

临床启示方面，本研究强调肥胖管理在OSA患者血栓预防中的核心地位。减肥手术或GLP-1受体激动剂等减重干预可能比单纯持续气道正压通气（CPAP）治疗更有效降低血栓风险。未来需开展纵向或干预研究，明确肥胖在OSA-高凝通路中的中介机制。

研究局限性包括单中心观察性数据可能引入选择偏倚，MR分析基于东亚人群GWAS，外推至其他族群需谨慎，凝血标志物为横断面测量无法反映动态变化。尽管如此，观察性与遗传学证据的整合强化了结论的稳健性。

Conclusion

严重OSA与亚临床高凝状态相关，但遗传学证据不支持其存在独立因果效应。肥胖是介导该关联的主要混杂因素，提示临床应优先管理肥胖以降低OSA患者血栓风险。未来需通过纵向研究进一步验证肥胖的中介作用并阐明机制通路。