《Organic Letters》：Chiral Carboxylic Acid Assisted Ir(III)-Catalyzed Asymmetric C–H Activation/Desymmetrization of Sulfoximines
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本篇研究报道了一种新型手性羧酸（CCA）配体，成功实现了铱（Ir(III)）催化硫代亚胺与α-溴代酮的不对称碳氢键（C–H）活化/去对称化反应。该策略突破了传统手性环戊二烯基（Cpx）配体合成步骤繁琐的局限，通过模块化合成获得12种结构可调的CCA衍生物，其中3,4,5-三氯苯基取代的配体3l表现出最优对映选择性（最高达97:3 er）。反应具有广泛的底物适应性，可高效构建含硫手性中心的磺酰亚胺类化合物，并成功实现克级规模合成及产物衍生化。机理研究证实碳氢键裂解为决速步，并分离出关键烷基化中间体，为高价d6金属催化不对称碳氢官能团化提供了新设计思路。
研究背景与意义
过渡金属催化不对称碳氢键活化已成为引入手性中心的高效策略，其中高价d6金属（如Co(III)、Rh(III)、Ir(III)等）配合物表现出优异催化活性。然而，其配位空间受限的特点制约了手性配体设计。近年来，非手性环戊二烯基（Cp*）金属催化剂与单齿手性羧酸（CCA）的协同催化模式为不对称碳氢官能团化开辟了新途径。硫代亚胺作为药物和生物活性分子中重要骨架，其不对称合成一直备受关注，而通过碳氢活化实现其去对称化仍存在挑战。
新型手性羧酸配体的设计与合成
研究团队基于前期发展的手性螺环磷酸（SPA）催化平台，通过异吲哚啉酮1与吲哚嗪2的不对称反应，经水解得到核心CCA骨架3。通过系统调控芳环取代基，合成出12种具有不同电子效应和空间位阻的CCA衍生物（3a–3l），其对映选择性可达94:6至>99.5:0.5 er。其中，3,4,5-三氯苯基取代的3l通过克级手性拆分可实现>99.5:0.5 er的高光学纯度。
反应条件优化与配体筛选
以硫代亚胺4a与α-溴代酮5a的模型反应进行条件优化。初步筛选表明，单齿手性羧酸7优于双齿配体8。随后对比Shi课题组开发的联萘羧酸9a–9c，发现9b可提高对映选择性至87:13 er，但仍未达理想水平。新型CCA配体中，苯基取代的3a获得91:9 er，而对位吸电子基团（如氯、三氟甲基）可进一步提升选择性。最终，具有刚性芳环结构的3l在100°C反应温度下实现最佳效果（收率85%，er值95.5:4.5），其优势源于双间位取代导致的构象锁定效应。
底物适用范围研究
该催化体系对多种取代硫代亚胺均表现出良好兼容性。对位烷基（甲基、乙基、异丙基）和给电子基（甲氧基）底物均可获得高收率（76–87%）和优异对映选择性（er值94:6至96:4）。吸电子基团（三氟甲氧基、卤素、酯基）同样适用，而强吸电子基（乙酰基、氰基、硝基）会降低反应效率。对于位阻较大或强吸电子底物，采用空间位阻较小的3d可改善选择性和收率。萘基底物表现出高达96:4 er的立体控制效果。间位取代苯基底物中，反应优先发生在位阻较小的位置，且两种区域异构体均可获得高对映选择性。邻位甲基和甲氧基底物亦表现优异（收率64–90%，er值95:5至96:4）。此外，该策略还可实现不对称硫代亚胺4z的平行动力学拆分，获得两种对映异构体产物。
α-溴代酮底物拓展
以4b为模型底物，考察α-溴代酮的适用范围。二氟甲基、五氟乙基、酯基和乙酰基取代的α-溴代酮均可顺利反应，获得中等至良好收率（64–71%）和高对映选择性（er值91.5:8.5至95:5）。环状α-溴代酮虽可反应，但对映选择性略有下降（89:11 er）。缺乏强吸电子基的苯基取代酮则无法得到目标产物。
合成应用与机理验证
克级规模反应（1 mmol）中，产物6aa的分离收率达71%，且立体选择性完全保持（96:4 er），证明该方法的实用性和可放大性。此外，6aa可经间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）氧化高效转化为五元环状磺酰亚胺10，且手性中心构型完全保留。
机理研究表明：氘代实验显示碳氢键活化步骤缓慢且不可逆；动力学同位素效应（kH/kD=5.7）证实碳氢键裂解为决速步；手性羧酸3l的对映体纯度与产物6aa的er值呈线性相关，表明单体CCA参与手性控制步骤。竞争实验支持亲电环化路径，且自由基抑制剂TEMPO的存在未影响反应，排除自由基机制。关键烷基化中间体11/11′的分离及其向产物的高效转化（收率86%，er值95:5）进一步验证了反应途径。基于氢键作用的手性诱导模型为理解立体控制机制提供了依据。
