《Current Opinion in Nephrology and Hypertension》：Hypertension guidelines need to be patient oriented
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本综述系统阐述了儿童肥胖与高血压的流行病学交汇、叠加的心血管风险（如左心室肥厚LVH）及高血压介导的器官损伤（HMOD）。文章强调早期生命因素（如胎儿编程）对血压（BP）和体重指数（BMI）轨迹的影响，并探讨了从生活方式干预到新型药物（如GLP-1受体激动剂）的综合管理策略，呼吁采取个体化与公共卫生相结合的措施应对这一日益严峻的挑战。
INTRODUCTION
儿童肥胖的全球流行率持续上升。一项近期荟萃分析涵盖了来自195个国家2033项研究的约4580万儿童和青少年，报告全球肥胖患病率为8.5%，超重患病率为14.8%。从2000-2011年发表的研究到2012-2023年发表的研究，肥胖患病率从7.1%上升至11.3%，且更高的患病率与更高的国民收入和开发指数相关。类似的模式也反映在儿童高血压上：2000年至2020年间，全球患病率翻倍，男孩从3.40%增至6.53%，女孩从3.02%增至5.82%。
高血压在超重儿童中显著更常见：肥胖、超重和正常体重儿童的患病率分别为16.35%、6.79%和2.57%。肥胖儿童的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）大约比正常体重儿童高7.5/4.1 mmHg。纵向加拿大数据显示，在整个青春期，体重指数（BMI）每增加1个单位，收缩压（SBP）增加0.7 mmHg。虽然高收入国家（HICs）目前肥胖和高血压的患病率最高，但低收入和中等收入国家（LIMCs）正经历着最快的增长，这反映在年轻成人心血管发病率的增加上。在肥胖人群中，高血压患病率存在全球异质性，反之亦然，这可能是由于特定人群共同的环境和遗传因素共同作用的结果。
诊断阈值也影响流行病学。2017年美国儿科学会（AAP）高血压指南为13岁及以上青少年引入了130/80 mmHg的单一诊断阈值，与美国成人高血压定义保持一致。此外，重新计算了年幼儿童的正常血压分布，排除了所有超重个体，从而降低了诊断百分位数。2016年欧洲高血压学会（ESH）针对16岁以下儿童和青少年的指南保持不变，即血压高于同年龄、性别和身高正常人群的第95百分位，或≥16岁者高于140/90 mmHg。
OBESITY, HYPERTENSION AND HYPERTENSIVE MEDIATED ORGAN DAMAGE
由于主要不良心血管事件（MACE）在青年中极为罕见，研究集中在疾病进展的替代指标和早期心血管风险上，特别是高血压介导的器官损伤（HMOD）。
Cardiac remodelling
肥胖和高血压均独立与升高的指数化左心室质量（LVMI）及其他心脏重塑标志物相关。在年轻成人中超过20年的随访显示，BMI每增加1 kg/m2导致心脏重塑的比值比与SBP每增加10 mmHg相似。近期一项荟萃分析报告，原发性高血压儿童左心室肥厚（LVH）的患病率为30.5%。尽管作者排除了以肥胖个体为主的研究，但BMI是LVH的唯一独立预测因子。肥胖和高血压似乎促进不同的左心室重塑模式。BMI升高与偏心性重塑模式相关（左心室直径增加，LVMI升高，相对室壁厚度正常），而高血压与向心性重塑模式相关（左心室直径和LVMI保持正常，相对室壁厚度升高）。当两者结合时，效应是叠加的，并且向心性LVH在肥胖高血压青年中比在肥胖血压正常青年中更普遍。
Vascular remodelling
最常测量的血管HMOD标志物是脉搏波速度（PWV）和颈动脉内膜中层厚度（cIMT），分别代表功能性和结构性血管损伤。在成人人群中，两者均被证明与MACE独立相关，并且在高血压儿童中均升高。人群研究显示肥胖、血压和血管测量值之间存在复杂的相互作用。德国儿童与青少年健康访谈与检查调查（KiGGS）研究发现，在血压正常、高血压前期和高血压组，以及在正常体重、超重和肥胖组中，PWV呈阶梯式上升，当这些风险同时存在时具有叠加效应。相反，英国的雅芳父母与子女纵向研究（ALSPAC）数据显示，10岁肥胖儿童的PWV低于正常体重同龄人，但17岁肥胖青少年的PWV更高。在ALSPAC的一个较小亚组中，持续7年保持高脂肪质量预示着17岁时PWV高于持续低或下降的脂肪质量。Lurbe等人发现，在8-18岁儿童中，PWV随体重等级增加而降低，而Stabouli等人报告，仅当肥胖和高血压共存时PWV才升高，仅BMI不能预测。一项包括12项研究的系统评价发现，高血压儿童的cIMT高于血压正常儿童，尽管平均数值（在三分之一纳入研究中报告）处于正常范围内。在进一步检查多因素决定因素后，研究者得出结论，PWV的决定因素主要与血压相关，而cIMT受BMI、肥胖程度及代谢-免疫因素影响。
这些发现提出了几种可能性：肥胖和血压可能在结构性血管改变发生前就影响PWV，血管重塑可能在儿童早期开始，或者不依赖于血压的机制也可能升高PWV。
Microalbuminuria
尽管肥胖和高血压增加了成人慢性肾脏病的风险，但在儿童中微白蛋白尿的观察结果不一致。有趣的是，人群研究显示其与血压呈正相关，但与BMI呈负相关。
EARLY LIFE INFLUENCES ON BLOOD PRESSURE AND BMI TRAJECTORY
产前、子宫内和新生儿暴露通过“胎儿编程”塑造长期血压和肥胖程度。在关键窗口期，不利的发育环境会改变代谢和神经内分泌通路。据推测，这些因素与遗传、环境因素和儿童期体重轨迹相互作用，决定长期的血压“设定点”、体重增加倾向以及最终的心血管风险。早期生命风险因素，常见于肥胖和高血压，包括孕前高母体BMI、高母体妊娠期体重增加、小于胎龄儿（SGA）、早产以及出生后头5年内体重快速增加。特别是，SGA和早产，再加上早期快速体重增加（称为“追赶性生长”），被认为对长期心血管健康构成最大风险。
有趣的是，动物研究证明了中枢神经系统介导的通路，包括高血压反应敏化（HTRS），即先前暴露于低剂量升压剂会引发夸大的高血压反应。高脂喂养在母体和后代中均诱导HTRS，而中枢肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断可防止这种情况，强调了连接肥胖和血压调节的神经可塑性机制。
TRACKING AND CLUSTERING OF CARDIOVASCULAR RISK FACTORS
BMI和血压都显示出强烈的纵向追踪性；BMI和血压百分位高的儿童更可能成为肥胖和高血压成人。血压追踪性随年龄增长而增强，并被肥胖放大，而儿童早期的体重轨迹是后期肥胖的最强决定因素，大多数肥胖青少年在5岁前就已超重。
过去几年，关于心血管风险因素（CVRFs）聚集对成年期MACE影响的有力数据开始出现。其中大部分来自国际儿童心血管队列（i3C）联盟，该联盟整合了来自芬兰、美国和澳大利亚的纵向人群队列，对超过38,000名个体进行了20-40年的随访。儿童期CVRFs是累积性的，复合风险z评分（包含SBP、BMI、青少年吸烟、总胆固醇和甘油三酯水平）每增加一个单位，与成人MACE的风险比（HR）为2.71相关联。在20,656名可确定致命心血管事件的个体中，肥胖和高血压各自独立预测成人MACE，风险比分别为3.34和2.04。儿童期BMI被认为是成人心血管风险的最强决定因素，其重要性几乎与成人BMI相当，而SBP风险是通过间接途径传导的。
这些数据表明，公认的高血压和肥胖的多基因和环境风险因素，因各种早期生命因素而加剧。母体血压和体重塑造胎儿生长；早期生命生长模式影响终生血压轨迹；肥胖使血压轨迹更难以改变。因此，预防的关键窗口应尽可能早地在生命历程中：针对高危母亲的孕期，以及针对高危后代的学龄前时期。例如，增加肥胖孕妇在孕期的体育活动，发现其子女在3岁时心脏重塑标志物有所改善。
PATHOPHYSIOLOGY OF OBESITY-RELATED HYPERTENSION
肥胖通过相互作用的神经代谢、免疫和激素途径促进高血压。内脏肥胖促进慢性炎症状态，驱动胰岛素抵抗和高胰岛素血症，所有这些都增强交感神经系统（SNS）活性和血压。脂肪组织也产生血管紧张素II和醛固酮，提供了肥胖与RAAS激活之间的直接联系。最后，肥胖通过改变一氧化氮和内皮素途径导致内皮功能障碍，尽管一些儿科研究表明在生命早期内皮反应性增强。
血流动力学变化，如心率或心输出量增高，在肥胖青年中经常被报道，可能继发于代谢失调和免疫信号传导，并导致SNS过度活跃。这些再加上饮食中钠过量，可能导致容量和SNS驱动的“心脏性”高血压，在发生显著的血管结构改变之前就升高血压。
BLOOD PRESSURE MEASUREMENT CONSIDERATIONS IN OBESITY
在肥胖儿童中准确测量血压具有挑战性。不正确的袖带尺寸可能导致血压错误分类，并且听诊在技术上更加困难。肥胖还会降低超声心动图的成像质量，并可能限制使用MRI进行心脏和血管评估的可行性。新兴的无袖带血压技术可能有助于解决这些障碍，但在将其整合到临床护理之前，必须在所有儿科年龄和BMI类别中进行严格的验证。
TREATMENT
年轻高血压和肥胖患者初始测量、监测和治疗原则的关键临床方面在国际指南中有所概述。非药物治疗仍然是原发性高血压和血压正常高值患者管理的基石，即使在开始药物治疗后也应继续。本文不进一步讨论抗高血压药物的药物治疗，但当非药物治疗失败、存在症状、高血压水平显著升高或存在HMOD时，需要使用药物治疗。概述了血压等于或高于同年龄、性别和身高的第90百分位或基于年龄阈值的肥胖青年的管理路径。
Weight reduction
这是控制肥胖相关高血压的血压、靶器官损伤以及最终长期心血管风险的最有效干预措施。一项荟萃分析显示，不同描述和持续时间的生活方式干预与常规护理相比，体重减轻达-1.25 kg/m2。该分析中的七项研究包括554名肥胖儿童，报告SBP降低-3.40 mmHg，DBP降低-1.78 mmHg。在一项针对平均年龄11.4±3岁、高血压患病率为39%的严重肥胖儿童的研究中，生活方式调整计划报告，BMI z评分降低1（相当于BMI下降约3至4 kg/m2）与SBP百分位下降6.24和DBP百分位下降4.99相关。
腹部肥胖减少和瘦体重增加预测高血压青少年LVH消退。还观察到更广泛的心脏代谢谱改善，包括总胆固醇、甘油三酯、空腹胰岛素和HOMA-IR。最后，减肥与儿童盐敏感性降低相关。
Increased physical activity
单独的运动方案通常与血压降低1-2 mmHg相关，而包含饮食调整的综合干预产生更大的效果。然而，对于合并肥胖和高血压的患者，血压降低可能大得多。在一项随机对照试验（RCT）中，每周进行四次90分钟课程，持续一年，高血压患病率从86%降至16%。
Focussed nutritional advice
推荐终止高血压膳食疗法（DASH）饮食，尽管儿科证据有限。这或许并不令人惊讶，因为此前来自国家健康与营养检查调查（NHANES）的报告观察到，所有年龄段对DASH建议的依从性都很低。有趣的是，一项针对血压高于第90百分位青少年的试验报告，在6个月时SBP降低了2.7 mmHg，但尽管饮食改善持续，益处到18个月时减弱。
长期随访数据稀缺，但一项有趣的研究评估了在20年间每半年进行一次的相对低成本的饮食干预，显示SBP和DBP均有适度但可测量的降低。
Dietary sodium reduction
将儿童和青少年的盐摄入量减少约40%，与血压降低约1-3 mmHg相关。一项新生儿限盐干预的长期随访表明，早期生命钠暴露可能影响终生血压轨迹，即使在15年后SBP仍持续降低约3.5 mmHg。一项有趣的研究显示，每天盐摄入量降低1克与含糖饮料摄入量减少27克/天相关，将减钠与肥胖预防联系起来。这一重要观察结果强调了在管理肥胖相关高血压时减少盐和糖消耗的相关性。与肥胖成人的经验类似，有意义的、持续的生活方式改变仍然难以实现，尤其是在肥胖青少年中。
Other lifestyle aspects
主要指南还建议通过减压、改善睡眠质量和无烟环境来改善血压控制；然而，影响证据有限。
Pharmacotherapy
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已经改变了成人的肥胖管理，其结果通常超过强化生活方式计划的效果。GLP-1受体激动剂减少食欲与综合生活方式调整相结合，可能代表一种最优方法。
GLP-1受体激动剂现已被批准在专科服务下用于12岁及以上患有肥胖和/或2型糖尿病（T2DM）的选定青少年。使用司美格鲁肽1年，与安慰剂组相比，干预组平均体重减轻17.4%。涉及利拉鲁肽的试验迄今显示效果较小，尽管利拉鲁肽也已被证明在6-12岁儿童中有效且耐受性良好。已报告血压有小幅降低（1-3 mmHg），但尚未进行专门针对肥胖高血压儿童的研究。成人数据表明，通过体重依赖和独立机制（如利钠、减少炎症和改善内皮功能）可能具有心血管益处。尽管GLP-1激动剂在成人中似乎比手术治疗方案具有更好的安全性，但其长期使用尚未得到充分评估。胃肠道副作用、高昂的治疗成本以及治疗后体重反弹，必须在肥胖相关疾病带来的巨大医疗负担背景下仔细评估。其他几种基于营养刺激激素的新型疗法正在研发中用于肥胖治疗，并可能具有类似的局限性。未来在儿童和年轻人中考虑这些问题时需要特别关注。
Public health strategies and population-level interventions
利用公共卫生策略减少儿童和年轻人的“致肥环境”是预防的核心。可能在中低收入国家（LMICs）和高收入国家（HICs）都显示出最大益处的政策是减少盐和糖暴露。城镇规划以改善公共交通、增加绿地和促进户外锻炼机会也都被证明有效。即使在高收入国家，卫生专业人员也缺乏资源来提供持续支持以维持行为改变和促进生活方式干预。这一点很明显，表现为面向儿童和年轻人的高质量多学科体重管理服务稀缺，以及公共卫生基础设施长期投资不足背景下临床服务负担过重。总结了在个体生命最初二十年中，肥胖相关高血压风险加剧的关键因素，以及个体水平和人群水平干预的潜在窗口。
CONCLUSION
毫无疑问，在过去十年中，我们在理解影响肥胖和高血压的因素及其从早期生命到整个生命过程的临床相关性方面取得了重大进展。尽管取得了实质性进展，但仍存在一些知识空白和未解答的关键问题。需要未来的工作来解决这些问题，以充分应对儿童和年轻人中肥胖和高血压的流行。结合精准医学和人群健康干预方法，利用数字健康工具的数据，并向年轻时的纵向队列学习，很可能提供最多的信息并为未来的干预措施提供依据。
