《Annals of Surgical Oncology》：Implications of Homologous Recombination Deficiency for Neoadjuvant Platinum-Based Chemotherapy in Pancreatic Cancer: A Narrative Review
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本文针对胰腺导管腺癌（PDAC）患者对新辅助铂类化疗反应异质性大的临床难题，系统回顾了同源重组缺陷（HRD）作为预测性生物标志物的潜力。研究表明HRD-PDAC患者接受铂类方案后肿瘤降期率、切除率及生存期显著提升，为早期PDAC的精准治疗策略提供了关键依据。
胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，五年生存率长期徘徊在13%左右。尽管手术切除为部分患者提供了治愈机会，但超过80%的患者确诊时已处于局部进展或转移阶段，即使接受根治性切除，术后高复发率仍是临床面临的严峻挑战。近年来，新辅助铂类化疗方案（如FOLFIRINOX）在临界可切除和局部进展期PDAC治疗中展现出提升切除率与生存效益的潜力，但治疗相关毒性及不可预测的疗效差异导致部分患者错失手术时机。在这一背景下，寻找能精准预测铂类药物敏感性的生物标志物成为优化治疗策略的核心突破口。
发表于《Annals of Surgical Oncology》的这项叙事综述深入探讨了同源重组（HR）DNA修复通路缺陷对PDAC新辅助铂类化疗疗效的预测价值。研究团队通过系统梳理既往临床证据指出，约3.0%-19.5%的PDAC患者存在HR通路基因突变（如BRCA1/2、PALB2、ATM等），这类缺陷通过"合成致死"机制显著增强肿瘤对铂类药物及PARP抑制剂的敏感性。值得注意的是，在局部进展/转移性PDAC中，HR缺陷（HRD）患者接受铂类化疗的客观缓解率与总生存期均优于HR完整（HRP）患者，而新辅助治疗场景下的研究进一步提示HRD患者可能获得更高的病理完全缓解（pCR）率和根治性切除机会。
为验证这一假设，研究者整合多中心临床数据开展深度分析。关键技术方法包括：1）基于大规模队列的基因组测序（涵盖胚系与体系突变）检测HR通路基因变异；2）利用国际多中心临床试验（如POLO、PREOPANC等）的患者级数据进行疗效对比；3）通过病理学评估体系（如肿瘤降期程度、pCR率）量化治疗反应。特别值得注意的是，研究纳入了来自"Know Your Tumor"项目及多个前瞻性试验的PDAC患者队列，确保结论的临床代表性。
HR缺陷的分子特征与流行病学
综合21,482例患者的荟萃分析显示，BRCA2与ATM是PDAC中最常发生突变的HR基因，而采用基因组瘢痕等综合指标时，HRD真实占比可能更高。这类突变通过引发基因组不稳定性（如染色体畸变、拷贝数变异）促进肿瘤进展，同时可能塑造独特的免疫微环境特征——例如BRCA突变肿瘤中CD8+T细胞浸润增加与PD-L1表达上调。
转移性PDAC的治疗启示
回顾性研究证实，携带BRCA1/2或PALB2突变的转移性PDAC患者接受铂类方案中位总生存期延长至14个月（野生型患者仅5个月）。III期POLO试验进一步验证PARP抑制剂奥拉帕利作为维持疗法可显著延长无进展生存期（PFS），尽管总生存期（OS）未达到统计学差异。
新辅助治疗场景的突破性发现
在临界可切除/局部进展期PDAC中，BRCA2突变患者接受新辅助FOLFIRINOX的pCR率达44.4%（野生型为10%），中位无病生存期（DFS）未达到对照组7个月。双机构研究显示HRD患者主要病理缓解率（pCR+近pCR）达47.2%，根治切除后中位OS延长至88.3个月，显著优于HRP组（57.1个月）。值得注意的是，这种生存优势在非切除患者中同样存在（25.3个月 vs 15.2个月），提示HR状态可能影响整体治疗策略。
临床转化挑战与展望
尽管NCCN指南已推荐对所有PDAC患者进行HR基因检测，但社区医疗中的实施率仍不理想。现有证据多源于回顾性研究，且对BRCAness基因（如CHEK2、RAD51）的预测价值探索不足。未来需通过前瞻性试验（如ALLIANCE A021806）明确不同临床分期PDAC患者的最佳治疗顺序，并探索PARP抑制剂与免疫疗法联合策略在HRD人群中的潜力。
本研究系统论证了HR缺陷作为PDAC精准治疗生物标志物的临床价值，为突破当前治疗瓶颈提供了分子层面的决策依据。通过将HR检测整合至新辅助治疗体系，不仅可避免HRP患者承受不必要的化疗毒性，更能使HRD患者最大程度从铂类方案中获益。随着DNA损伤修复机制研究的深入，以HR状态为导向的个体化治疗策略有望重塑PDAC的治疗范式，推动外科肿瘤学向精准医学时代迈进。
